第九章基因突变与基因病常染色体显性遗传病的典型系谱特点为：①致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；②系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；③患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2患病：④患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿：5双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。由于各种复杂的原因，杂合子有可能出现不同的表现形式，因此可将常染色体显性遗传分为几种不同的形式（表9-2）。表9-2常染色体显性遗传病的不同类型特有类型特点典型病例名词完全杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子短指（趾）症（例1）显性（AA）患者完全相同的表型不完全杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯软骨发育不全（例2）显性合子的表型之间不规则杂合子的显性基因由于某种原因不表现多指（趾）（例3）、成骨发育不全、马外显率显性出相应的症状，或即使发病，但病情程星方综合征，颅缝早闭综合征中的Crouzon表现度度有差异，使传递方式有些不规则综合征、Jackson-Weiss综合征复等位共显性主一对等位基因，彼此间没有显性和隐性ABO血型（例4）基因的区别，在杂合状态时，两种基因的作MN血型用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型延迟某些带有显性致病基因的杂合子，在生亨延顿病（例5）、遗传性性共济失显性命的早期不表现出相应症状，当达到一调症、帕金森病、家族性结肠息肉综合定年龄时，致病基因的作用才表达出来征、成年型多囊肾、视网膜母细胞瘤、排骨肌萎缩症、视网膜色素变性AD型和遗传性出血性毛细血管扩张症0例1.短指（趾）症：一种常染色体完全显性的畸形，患者由于指骨（或趾骨）短小或缺如，致使手指（或足趾）变短。假设决定短指（趾）的基因为显性基因A，正常指（趾）为隐性基因a，则短指（趾）症患者基因型应为AA或Aa。完全显性则指Aa与AA的表型不能区分，实际上绝大多数短指（趾）症的基因型是Aa，而不是AA。这是因为按照盂德尔分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。也就是说，只有父母都是短指（趾）症患者时才有可能生出AA型子女，而这种婚配的机会毕竞是极少的，故绝大多数短指（趾）症患者为Aa。如果患者（Aa）与正常人（aa）婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者，也就是说，每生一个孩子，都有1/2的可能性是短指（趾）症的患儿（图9-4）。例2.软骨发育不全：由于成软骨细胞的生长及成熟发育异常，导致软骨内成骨障碍而引起的一种常见的侏儒畸形，属于不完全显性遗传病。致病基因（FGFR3）定位于4p16.3，约80%为新发突变所致。显性纯合子（AA）患者病情严重，骨骼严重畸146医学细胞-正文.indd1462018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 146 第九章 基因突变与基因病 常染色体显性遗传病的典型系谱特点为：①致病基因位于常染色体上，男女发病机 会均等；②系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；③患者的双亲中 必有一方为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有 1/2 患病；④患者子女中，约 有 1/2 将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有 1/2 的风险生出该病的患儿；⑤双亲 都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。 由于各种复杂的原因，杂合子有可能出现不同的表现形式，因此可将常染色体显性 遗传分为几种不同的形式（表 9-2）。 表 9-2 常染色体显性遗传病的不同类型 类型 特点 典型病例 特有 名词 完全 显性 杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子 （AA）患者完全相同的表型 短指（趾）症（例 1） 不完全 显性 杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯 合子的表型之间 软骨发育不全（例 2） 不规则 显性 杂合子的显性基因由于某种原因不表现 出相应的症状，或即使发病，但病情程 度有差异，使传递方式有些不规则 多指（趾）（例 3）、成骨发育不全、马 方综合征、颅缝早闭综合征中的 Crouzon 综合征、Jackson-Weiss 综合征 外显率 表现度 共显性 一对等位基因，彼此间没有显性和隐性 的区别，在杂合状态时，两种基因的作 用都能表达，分别独立地产生基因产 物，形成相应的表型 ABO 血型（例 4） MN 血型 复等位 基因 延迟 显性 某些带有显性致病基因的杂合子，在生 命的早期不表现出相应症状，当达到一 定年龄时，致病基因的作用才表达出来 亨延顿病（例 5）、遗传性痉挛性共济失 调症、帕金森病、家族性结肠息肉综合 征、成年型多囊肾、视网膜母细胞瘤、 腓骨肌萎缩症、视网膜色素变性 AD 型 和遗传性出血性毛细血管扩张症 例 1. 短指（趾）症：一种常染色体完全显性的畸形，患者由于指骨（或趾骨）短 小或缺如，致使手指（或足趾）变短。假设决定短指（趾）的基因为显性基因 A，正常 指（趾）为隐性基因 a，则短指（趾）症患者基因型应为 AA 或 Aa。完全显性则指 Aa 与 AA 的表型不能区分，实际上绝大多数短指（趾）症的基因型是 Aa，而不是 AA。这 是因为按照孟德尔分离律，基因型 AA 中的两个 A，必然一个来自父方，一个来自母方。 也就是说，只有父母都是短指（趾）症患者时才有可能生出 AA 型子女，而这种婚配的 机会毕竟是极少的，故绝大多数短指（趾）症患者为 Aa。 如果患者（Aa）与正常人（aa）婚配，其所生子女中，大约有 1/2 是患者，也就是 说，每生一个孩子，都有 1/2 的可能性是短指（趾）症的患儿（图 9-4）。 例 2. 软骨发育不全：由于成软骨细胞的生长及成熟发育异常，导致软骨内成骨障 碍而引起的一种常见的侏儒畸形，属于不完全显性遗传病。致病基因（FGFR3）定位 于 4p16.3，约 80% 为新发突变所致。显性纯合子（AA）患者病情严重，骨骼严重畸 医学细胞-正文.indd 146 2018-5-18 17:31:42
第二节单基因病.图9-4短指（趾）症的系谱形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水，多在胎儿期或新生儿期死亡。而杂合子（Aa）患者在出生时即有体态异常，表现出躯体矮小，躯干相对较长，四肢短粗，下肢向内弯曲、垂手不过关节，手指粗短并呈车轮状张开，腰椎前突致腹部隆起、臀部后突；有特征面容：头大、前额和下颌突出、面中部发育不良。图9-5为软骨发育不全系谱。软骨发育不全系谱图9-5OMIM记载的FGFR3基因变异体有35种，其中引起软骨发育不全的变异体有5种。名软骨发育不全症患者（Aa）与正常人婚配，每生一个孩子有1/2的可能性是软骨发育不全症患者（Aa），1/2的可能性是正常人（aa）。如果两名软骨发育不全症患者婚配，后代中约1/4的可能性为正常人（aa），1/2的可能性为杂合子患者（Aa），1/4的可能性为纯合子患者（AA），后者将死于胚胎或早期天折（图9-5）。例3.多指（趾）症：不规则显性遗传的典型实例。图9-6是一个多指（趾）AI型的系谱，先证者Ⅱ，患多指（趾）症，其后代3个儿女中2个是多指（趾）患者。Ⅲ，基因型一定是杂合子，IⅡI，的父母表型均正常，从系谱特点可知，Ⅱ，的致病基因是来自父亲（I，），这可从Ⅱ，的二伯父为多指患者而得到旁证。I，带有的显性致病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病，但有1/2的可能性向下传递这个致病基因，使下代表现出多指（趾）症状。在不规则显性遗传中，带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率（penetrance）来衡量。外显率是指在具有某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因的群体中，这些基因能够表达相应表型的个体数占群体总人数的百分率，即致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。例如在调查某一成年多囊肾群体后，推测该群体中携带有多囊肾致病基因的个体数为60人，而实际有多囊肾的人为58人。因此，该群体中多囊肾的外显率为58/60×100%=96.67%。那些未外显的杂合子（Aa），称为钝挫型（formefruste）。由于钝挫型的存在，家系中才出现隔代遗传现象。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。外显率如果为图9-6多指（趾）症系谱147医学细胞-正文.indd1472018-5-1817:31:43
www.hep.com.cn 147 第二节 单 基 因 病 形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水，多在胎儿期或新生儿期 死亡。而杂合子（Aa）患者在出生时即有体态异常，表 现出躯体矮小，躯干相对较长，四肢短粗，下肢向内弯 曲、垂手不过髋关节，手指粗短并呈车轮状张开，腰椎前 突致腹部隆起、臀部后突；有特征面容：头大、前额和下 颌突出、面中部发育不良。图 9-5 为软骨发育不全系谱。 OMIM 记载的 FGFR3 基因变异体有 35 种，其中引起软骨发 育不全的变异体有 5 种。 一名软骨发育不全症患者（Aa）与正常人婚配，每生一个孩子有 1/2 的可能性是软 骨发育不全症患者（Aa），1/2 的可能性是正常人（aa）。如果两名软骨发育不全症患者 婚配，后代中约 1/4 的可能性为正常人（aa），1/2 的可能性为杂合子患者（Aa），1/4 的 可能性为纯合子患者（AA），后者将死于胚胎或早期夭折（图 9-5）。 例 3. 多指（趾）症：不规则显性遗传的典型实例。图 9-6 是一个多指（趾）A I 型 的系谱，先证者Ⅱ2 患多指（趾）症，其后代 3 个儿女中 2 个是多指（趾）患者。Ⅲ2 基 因型一定是杂合子，Ⅱ2 的父母表型均正常，从系谱特点可知，Ⅱ2 的致病基因是来自父 亲（Ⅰ3），这可从Ⅱ2 的二伯父为多指患者而得到旁证。Ⅰ3 带有的显性致病基因由于某 种原因未能得到表达，所以未发病，但有 1/2 的可能性向下传递这个致病基因，使下一 代表现出多指（趾）症状。在不规则显性遗传中，带有显性基因的某些个体，本身虽然 不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。 显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率（penetrance）来衡量。外 显率是指在具有某一显性基因（在杂合状态下）或纯合 隐性基因的群体中，这些基因能够表达相应表型的个体 数占群体总人数的百分率，即致病基因的个体中，表现 出相应病理表型人数的百分率。例如在调查某一成年多 囊肾群体后，推测该群体中携带有多囊肾致病基因的个 体数为 60 人，而实际有多囊肾的人为 58 人。因此，该 群体中多囊肾的外显率为 58/60×100%= 96.67%。那些 未外显的杂合子（Aa），称为钝挫型（forme fruste）。由 于钝挫型的存在，家系中才出现隔代遗传现象。钝挫型 的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。外显率如果为 图 9-4 短指（趾）症的系谱 图 9-5 软骨发育不全系谱 图 9-6 多指（趾）症系谱 医学细胞-正文.indd 147 2018-5-18 17:31:43
第九章基因突变与基因病100%时，称为完全外显，低于100%时称为不完全外显，不完全外显的同胞或子女的再发风险为1/2×外显率。另外，有些杂合子（Aa），显性基因A的作用虽然能表现出相应的性状，在不同个体之间，可有轻度、中度、重度的差异，如多指（趾）症，就有多指（趾）数目不一、多出指（趾）长短不等的现象。这种杂合子（Aa）因某种原因而导致个体间表现程度的差异，一般用表现度（expressivity）来表示。不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响，可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存在着修饰基因（modifier gene）。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达或表达不完全。临床聚焦9-2基因上位效应一一孟买血型一对等位基因的作用掩盖了另一对等位基因的作用，称为基因的上位效应（epistasis）。掩盖者为上位基因，被掩盖者为下位基因。盂买血型（bombayphenotype）是上位效应的一个实例。H抗原是与ABO抗原密切相关的另一种细胞抗原，它受控于H基因，但并不与ABO座位连锁。H是正常的显性基因，h是罕见的隐性基因，当隐性基因纯合（hh）时，不产生H抗原，而H抗原是A、B抗原的前体物，虽然IA和（或）I基因存在，也不能形成抗原A或B，这表明h等位基因对于ABO座位上的基因是上位。孟买血型是1952年在印度孟买发现的，有一位妇女红细胞表面无H抗原，也无A和B抗原，但她的血清中却有抗A、抗B和抗H抗体，这种血型第一次在孟买发现，所以称孟买型。她的父亲是O型，母亲是B型，她的丈夫是A型，两个女儿一个是AB型，另一个是O型。据此判断，她的血型应是B型基因型，应为hhIBi，可是没有表达出来。例4.ABO血型：基因定位于9g34，在这一基因座位上，由IA、IB和i三种基因组成复等位基因。基因I对基因i为显性，基因I"对基因i也是显性，IA和IB为共显性。基因型TAI4和IAi都决定红细胞膜上抗原A的产生，这种个体为A型血；基因型IBIB和IBi都决定红细胞膜上抗原B的产生，这种个体为B型血；基因型i则只有H物质的产生而不产生抗原A和抗原B，这种个体为O型血；基因型IAI决定红细胞膜上有抗原A和抗原B，故为AB型血，为共显性遗传。根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以推测出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学的亲权鉴定中有一定作用。例5.亨延顿病：一种延迟显性遗传的疾病，杂合子青春期一般不发病，20岁发病的很少，大多于30~40罗发病，60岁有94%发病。患者有天脑基底核变性，进行性不自主的舞蹈样动作，以下肢的舞蹈动作最常见，并可合并肌强直。随着病情加重，可出现精神症状，如抑郁症，并有智能衰退，最终成为痴呆。本病的致病基因Huntingtin位于4pl6.3，已被克隆。这一基因的编码区内有一个CAG三核苷酸的串联重复序列。正常人重复9~34次，患者则重复37~100次。CAG重148医学细胞--正文.indd1482018-5-1817:31:
www.hep.com.cn 148 第九章 基因突变与基因病 100% 时，称为完全外显，低于 100% 时称为不完全外显，不完全外显的同胞或子女的 再发风险为 1/2× 外显率。 另外，有些杂合子（Aa），显性基因 A 的作用虽然能表现出相应的性状，在不同个 体之间，可有轻度、中度、重度的差异，如多指（趾）症，就有多指（趾）数目不一、 多出指（趾）长短不等的现象。这种杂合子（Aa）因某种原因而导致个体间表现程度的 差异，一般用表现度（expressivity）来表示。 不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响， 可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存 在着修饰基因（modifier gene）。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的 性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达 或表达不完全。 临床聚焦 9-2 基因上位效应——孟买血型 一对等位基因的作用掩盖了另一对等位基因的作用，称为基因的上位效 应（epistasis）。掩盖者为上位基因，被掩盖者为下位基因。孟买血型（bombay phenotype）是上位效应的一个实例。H 抗原是与 ABO 抗原密切相关的另一种细胞 抗原，它受控于 H 基因，但并不与 ABO 座位连锁。H 是正常的显性基因，h 是罕 见的隐性基因，当隐性基因纯合（hh）时，不产生 H 抗原，而 H 抗原是 A、B 抗 原的前体物，虽然ⅠA 和（或）ⅠB 基因存在，也不能形成抗原 A 或 B，这表明 h 等位基因对于 ABO 座位上的基因是上位。 孟买血型是 1952 年在印度孟买发现的，有一位妇女红细胞表面无 H 抗原，也 无 A 和 B 抗原，但她的血清中却有抗 A、抗 B 和抗 H 抗体，这种血型第一次在孟 买发现，所以称孟买型。她的父亲是 O 型，母亲是 B 型，她的丈夫是 A 型，两个 女儿一个是 AB 型，另一个是 O 型。据此判断，她的血型应是 B 型基因型，应为 hhⅠB i，可是没有表达出来。 例 4. ABO 血型：基因定位于 9q34，在这一基因座位上，由ⅠA 、ⅠB 和 i 三种基因 组成复等位基因。基因ⅠA 对基因 i 为显性，基因ⅠB 对基因 i 也是显性，ⅠA 和ⅠB 为共 显性。基因型ⅠA ⅠA 和ⅠA i 都决定红细胞膜上抗原 A 的产生，这种个体为 A 型血；基 因型ⅠB ⅠB 和ⅠB i 都决定红细胞膜上抗原 B 的产生，这种个体为 B 型血；基因型 ii 则只 有 H 物质的产生而不产生抗原 A 和抗原 B，这种个体为 O 型血；基因型ⅠA ⅠB 决定红 细胞膜上有抗原 A 和抗原 B，故为 AB 型血，为共显性遗传。根据孟德尔分离律的原理， 已知双亲血型，就可以推测出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学 的亲权鉴定中有一定作用。 例 5. 亨延顿病：一种延迟显性遗传的疾病，杂合子青春期一般不发病，20 岁发病 的很少，大多于 30～40 岁发病，60 岁有 94% 发病。患者有大脑基底核变性，进行性不 自主的舞蹈样动作，以下肢的舞蹈动作最常见，并可合并肌强直。随着病情加重，可出 现精神症状，如抑郁症，并有智能衰退，最终成为痴呆。 本病的致病基因 Huntingtin 位于 4p16.3，已被克隆。这一基因的编码区内有一个 CAG 三核苷酸的串联重复序列。正常人重复 9～34 次，患者则重复 37～100 次。CAG 重 医学细胞-正文.indd 148 2018-5-18 17:31:43