新药开发的过程 ■前导药物的优化① ead optionization):寻 找活性强、安全的前导药物,确定毒 理研兇与人类最接近的、种属的动物。 必须重申:体外有活性并不表明体有活 性:必须制成合适的制制:良好药代 动力学特征,理作用持续时间
新药开发的过程 前导药物的优化（Lead optionization）：寻 找活性强、安全的前导药物，确定毒 理研究与人类最接近的、种属的动物。 必须重申：体外有活性并不表明体有活 性；必须制成合适的制制；良好药代 动力学特征；理想作用持续时间
1物代谢及其动力学与需物设计 ■传统方法:根据已知活性与结构的关系。在 定结构范围内寻找具有理翘活性的物。 体外活性很强的化合物,体内无活性。或有 很强毒性; 毒性产生则可能源于毒性代謝物生成 ■现代方法:综合考虎药物代謝及其动力学性质, 参考分子生物学、药理学和毒理学数据。寻找 有效、安全、方便的药物
1 药物代谢及其动力学与药物设计 传统方法：根据已知活性与结构的关系，在一 定结构范围内寻找具有理想活性的药物。 体外活性很强的化合物，体内无活性，或有 很强毒性； 毒性产生则可能源于毒性代谢物生成。 现代方法：综合考虑药物代谢及其动力学性质， 参考分子生物学、药理学和毒理学数据，寻找 有效、安全、方便的药物
1.1代谢与需物设计 1. hard drug理翘药物应该安全;体内代 谢过程已知;不被代谢。 无活性中间产物或活性代谢物引起的 毒性 经胆汁式肾脏排泄。药代动力学过程 简单 可根据肾功能预测动物与人药代动力 学性质的差异
1.1代谢与药物设计 1.hard drug 理想药物应该安全；体内代 谢过程已知；不被代谢。 无活性中间产物或活性代谢物引起的 毒性； 经胆汁或肾脏排泄，药代动力学过程 简单； 可根据肾功能预测动物与人药代动力 学性质的差异
1.1代谢与物设计 2 Soft drug具有药理活性,代谢过程可预知 可调控,代谢物元无活性。 设计原则:尽可能避免氧化代谢,并利用水 解酶达到可预知、可调控的代謝。 阿曲溴铍含季铍功能基团和酯结构。子体內 经 hofman降解生成能胺和蟠烃,或在酯酶作用 下水解。 雷米芬太尼含甲酯结构,经酯酶广泛代谢(90 为元活性的酸性产物后经尿液排泄
2.Soft drug 具有药理活性，代谢过程可预知、 可调控，代谢物无无活性。 设计原则：尽可能避免氧化代谢；并利用水 解酶达到可预知、可调控的代谢。 阿曲溴铵含季铵功能基团和酯结构，于体内 经Hofmann降解生成能胺和烯烃，或在酯酶作用 下水解。 雷米芬太尼含甲酯结构,经酯酶广泛代谢（90%) 为无活性的酸性产物后经尿液排泄。 1.1代谢与药物设计
1.1代谢与物设计 3代谢物比原形更岁不良反液 生物转化为灭活过程 许多药物代谢为具有药理活性的代 谢产物 多数代谢物经历Ⅱ相除,更安全。 a dozen of metabolites by o demethylation N-deacethylation and hydroxylation processes
1.1 代谢与药物设计 3.代谢物比原形更少不良反应 生物转化为灭活过程； 许多药物代谢为具有药理活性的代 谢产物； 多数代谢物经历Ⅱ相除，更安全。 a dozen of metabolites by odeethylation, N-deacethylation and hydroxylation processes