Example:18-甲基碳青霉烯双环母核 ·1β甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广,抗菌活 性强,且对肾脱氢肽酶-1稳定。 构建方法 分子内卡宾插入环合法 Dieckmann反应法 步骤短,收率高,适于制备
Example: 1β-甲基碳青霉烯双环母核 • 1β-甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广, 抗菌活 性强, 且对肾脱氢肽酶-1 稳定。 构建方法 分子内卡宾插入环合法 Dieckmann反应法 步骤短 , 收率高 , 适于制备
分子内卡宾插入反应环合法 在碱性过氧过氢作用下,得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂,反应温和,收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基,再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60°C反 应18h得到7,收率72%。也可改用氯甲酸乙酯,在三乙胺 作用下,先与6形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化,只需在65°反应4h,即可完成,收率提高到84% TBDMSO CH, TBDMSO TBDMSO HH H H, O,, LiOH Mg(O CCH COPNB) OPNB COH NH NH nh o Cl-C-OEt, NEt3 HH 1)6mol/L HCI, CH,OH oPnB I)Rh(OAc) 2)IP(OXOPh) O-P(O)OPh) 2)TsN,, NEt3 NH OO CO.PNB 8
分子内卡宾插入反应环合法 • 1 在碱性过氧过氢作用下, 得到羧酸6。此反应可用一水合 氢氧化锂, 反应温和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中与丙二酸单对硝基苄酯镁盐于60℃反 应18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺 作用下, 先与6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法进 行活化, 只需在65℃反应4h, 即可完成, 收率提高到84%
分子内 Dieckmann环合法 ·1在低温(←60°)、强碱(NaN(TMS)2)作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10,反应后,加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速,升温快,产物易被破坏),可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理,反应温和,收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2)的作用下,进行分子内 Dieckmann环合反应,经 二苯磷酰氯对羰基活化,一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11,收率80%。 TBDMSO TBDMSO CH TBDMSO HH CHi HH I)NaN(TMS), BrCH Co, CH Ch= ch 2)TMSCI doponoph) NH NaN(TMS)2,-60℃ 3)CIP(OOPh), 10CO2
分子内 Dieckmann 环合法 • 1 在低温(-60℃)、强碱(NaN(TMS)2 ) 作用下与溴乙酸烯丙 酯反应转化成烯丙酯10, 反应后, 加入10%柠檬酸溶液中和 (放热迅速, 升温快, 产物易被破坏), 可改用磷酸盐缓冲液和 乙酸乙酯进行缓解处理, 反应温和, 收率96%。再在强碱(N aN(TMS)2 ) 的作用下, 进行分子内Dieckmann环合反应, 经 二苯磷酰氯对羰基活化, 一步即可得到双环母核的烯醇磷酸 酯产物11, 收率80%
辅助侧链螺酮的制备 ·螺[2,3-二氢-4H-1,3-苯并嘌嗪-2,1环己烷]4酮 (3)可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的 Reformatsky反应合成1,用锌粉为催 化剂,操作简便,收率高。 TSOH Cl, NEts 法 Ⅱ法 TBDMSO 2 TiCl4.(i-Pr)NEt BDMSO HH
辅助侧链螺酮的制备 • 螺[ 2,3-二氢-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-环己烷]-4-酮 (3) 可用水杨酰胺与环己酮缩合而得。方法采用立 体选择性的Reformasky 反应合成1, 用锌粉为催 化剂, 操作简便, 收率高
Example:重要中间体3奎宁环酮 (3-Quinuclidone) CH H HO Cevimeline Sequifenadine Azasetron Mequitazine 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体
Example:重要中间体3-奎宁环酮 (3-Quinuclidone) • 3-奎宁环酮是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他 嗪及司奎那定等上述药物的重要中间体。 Cevimeline Azasetron Mequitazine Sequifenadine