326 Medical Science Journal of Central South China, May 2018, Vol 46. No. 3 DOI:10.15972/ j. enki..43-1509/r.2018.03.025 小专论 二甲双胍药理作用及其机制硏究进展 王珍,秦旭平 (南华大学药物药理研究所,湖南衡阳421001) 摘要:二甲双胍是一种临床上使用最广泛的抗糖尿病药,用于治疗Ⅱ型糖尿病已有几十年的历史。近年 来发现二甲双胍的药理作用除降血糖的作用外,还存在降糖外作用。本文综述二甲双胍的药理作用及其作用机 制,为探索老药新用及某些疾病发病机制提供新认识。 关键词:二甲双胍;降血糖;抗肿瘤;抗爽;抗衰老 中图分类号:R96 文献标识码:A 甲双胍为双胍类口服降血糖药,已被证明可链,这些电子传递链是细胞用来产生能量的。而 以降低空腹血糖,自1957年问世,已经在临床使用甲双胍作为一个弱“线粒体毒素”来抑制氧化磷酸 了五十多年,在我国也已有近20年的使用历史。化,这意味着三磷酸腺苷( Adenosine triphosphate, 目前,二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的首选药,并且TP)的合成减少,二磷酸腺苷(ADP)/三磷酸腺苷 被联合共识声明及糖尿病指南推荐为Ⅱ型糖尿病(ATP)、单磷酸腺苷(AMP)/三磷酸腺苷(AT)的 的一线治疗药物。它可以预防由糖尿病引起的各比值升高,因此间接地激活了单磷酸腺苷活化蛋白 种并发症,能降低血浆胰岛素水平和减少胰岛素抵激酶(AMP- -activated protein kinase,AMPK)信号通 抗、降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量,逆路,从而减少肝糖原的输出,降低血糖。AMPK是一 转前期糖尿病,它的价格低廉,不良反应较少,所以种保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,充当细胞能量 是临床治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物。另外,最近和营养的传感器,在调节细胞代谢途径扮演着关键 的基础和临床研究显示,二甲双胍除了降低血糖2)角色。此外,二甲双胍诱导线粒体活动的减少也刺 作用外,还存在降糖外作用。现将其药理作用及其激细胞吸收葡萄糖,这也导致了治疗效果,也就是 相关机制综述如下。 说,它会降低血糖水平。 甲双胍的降血糖作用特点及机制2二甲双胍的降糖外作用 甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼2.1二甲双胍的抗肿瘤作用 治疗无效的Ⅱ型糖尿病,特别是肥胖的Ⅱ型糖尿2.1.1子宫内膜癌AMPK的下游哺乳动物雷帕 病,是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一。 霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin,mTOR) 甲双胍改善高血糖的作用机制主要包括抑制肝脏是细胞生长和蛋白合成的关键激酶。有最新的研 葡萄糖的产生,促进肌肉中葡萄糖的吸收,延缓葡究表明叫,超过一半的恶性肿瘤存在mTOR信号通 萄糖经由胃肠道的吸收,增加胰岛素敏感性,增加路的过度激活现象,而在子宫内膜癌中,mIOR信号 周围组织葡萄糖的无氧酵解增加外周葡萄糖的利通路异常激活的比率是最高的。mOR蛋白的C末 用,以及抑制肝、肾过度的糖原异生。它可以降端能通过P3KAKT或RERK信号通路抑制 低糖尿病患者血糖水平,但不会降低非糖尿病患者mTOR信号通路使细胞的生长在G期停止进而引 的血糖水平。已有研究表明口二甲双胍可以抑制起细胞的凋亡。moR蛋白的C末端具有激酶活 线粒体复合物1,进而抑制复杂的线粒体电子传递性,能接收许多信号分子如营养成分、生长因子等 等,它是调节细胞生长和增殖的关键分子。有研究 收稿日期:2018-02-09;修回日期:2018-04-10 表明,二甲双胍能剂量依赖地促进子宫内膜癌细胞 基金项目:南华大学研究生创新项目(N0.0223-0002-00031) 中AMPK信号通路的激活、抑制mTOR信号通路进 通讯作者,E-mal:winxp33@hotmail.com. 而抑制子宫内膜癌细胞的生长。另已证明,二甲双
ＤＯＩ:１０ １５９７２ / ｊ ｃｎｋｉ ４３￣１５０９ / ｒ ２０１８ ０３ ０２５ 小专论 收稿日期:２０１８－０２－０９ꎻ修回日期:２０１８－０４－１０ 基金项目:南华大学研究生创新项目(Ｎｏ.０２２３－０００２－０００３１). ∗ 通讯作者ꎬＥ￣ｍａｉｌ: ｑｉｎｘｐ３３３＠ ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ. 二甲双胍药理作用及其机制研究进展 王 珍ꎬ秦旭平∗ (南华大学药物药理研究所ꎬ湖南 衡阳 ４２１００１) 摘 要: 二甲双胍是一种临床上使用最广泛的抗糖尿病药ꎬ用于治疗Ⅱ型糖尿病已有几十年的历史ꎮ 近年 来发现二甲双胍的药理作用除降血糖的作用外ꎬ还存在降糖外作用ꎮ 本文综述二甲双胍的药理作用及其作用机 制ꎬ为探索老药新用及某些疾病发病机制提供新认识ꎮ 关键词: 二甲双胍ꎻ 降血糖ꎻ 抗肿瘤ꎻ 抗炎ꎻ 抗衰老 中图分类号:Ｒ９６１ 文献标识码:Ａ 二甲双胍为双胍类口服降血糖药ꎬ已被证明可 以降低空腹血糖ꎬ自 １９５７ 年问世ꎬ已经在临床使用 了五十多年ꎬ在我国也已有近 ２０ 年的使用历史[１] ꎮ 目前ꎬ二甲双胍是治疗Ⅱ型糖尿病的首选药ꎬ并且 被联合共识声明及糖尿病指南推荐为Ⅱ型糖尿病 的一线治疗药物ꎮ 它可以预防由糖尿病引起的各 种并发症ꎬ能降低血浆胰岛素水平和减少胰岛素抵 抗、降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量ꎬ逆 转前期糖尿病ꎬ它的价格低廉ꎬ不良反应较少ꎬ所以 是临床治疗Ⅱ型糖尿病最常用的药物ꎮ 另外ꎬ最近 的基础和临床研究显示ꎬ二甲双胍除了降低血糖[２] 作用外ꎬ还存在降糖外作用ꎮ 现将其药理作用及其 相关机制综述如下ꎮ １ 二甲双胍的降血糖作用特点及机制 二甲双胍首选用于单纯饮食控制及体育锻炼 治疗无效的Ⅱ型糖尿病ꎬ特别是肥胖的Ⅱ型糖尿 病ꎬ是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一ꎮ 二 甲双胍改善高血糖的作用机制主要包括抑制肝脏 葡萄糖的产生ꎬ促进肌肉中葡萄糖的吸收ꎬ延缓葡 萄糖经由胃肠道的吸收ꎬ增加胰岛素敏感性ꎬ增加 周围组织葡萄糖的无氧酵解ꎬ增加外周葡萄糖的利 用ꎬ以及抑制肝、肾过度的糖原异生[３] ꎮ 它可以降 低糖尿病患者血糖水平ꎬ但不会降低非糖尿病患者 的血糖水平ꎮ 已有研究表明[１] 二甲双胍可以抑制 线粒体复合物 １ꎬ进而抑制复杂的线粒体电子传递 链ꎬ这些电子传递链是细胞用来产生能量的ꎮ 而二 甲双胍作为一个弱“线粒体毒素”来抑制氧化磷酸 化ꎬ这意味着三磷酸腺苷( Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬ ＡＴＰ)的合成减少ꎬ二磷酸腺苷(ＡＤＰ) / 三磷酸腺苷 (ＡＴＰ)、单磷酸腺苷(ＡＭＰ) / 三磷酸腺苷(ＡＴＰ) 的 比值升高ꎬ因此间接地激活了单磷酸腺苷活化蛋白 激酶(ＡＭＰ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ) 信号通 路ꎬ从而减少肝糖原的输出ꎬ降低血糖ꎮ ＡＭＰＫ 是一 种保守的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶ꎬ充当细胞能量 和营养的传感器ꎬ在调节细胞代谢途径扮演着关键 角色ꎮ 此外ꎬ二甲双胍诱导线粒体活动的减少也刺 激细胞吸收葡萄糖ꎬ这也导致了治疗效果ꎬ也就是 说ꎬ它会降低血糖水平ꎮ ２ 二甲双胍的降糖外作用 ２.１ 二甲双胍的抗肿瘤作用 ２.１.１ 子宫内膜癌 ＡＭＰＫ 的下游哺乳动物雷帕 霉素靶蛋白( ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐｍｙｃｉｎꎬｍＴＯＲ) 是细胞生长和蛋白合成的关键激酶ꎮ 有最新的研 究表明[４] ꎬ超过一半的恶性肿瘤存在 ｍＴＯＲ 信号通 路的过度激活现象ꎬ而在子宫内膜癌中ꎬｍＴＯＲ 信号 通路异常激活的比率是最高的ꎮ ｍＴＯＲ 蛋白的 Ｃ 末 端能通过 ＰＩ３Ｋ/ ＡＫＴ 或 Ｒａｓ/ ＥＲＫ 信号通路抑制 ｍＴＯＲ 信号通路使细胞的生长在 Ｇ１ 期停止进而引 起细胞的凋亡ꎮ ｍＴＯＲ 蛋白的 Ｃ 末端具有激酶活 性ꎬ能接收许多信号分子如营养成分、生长因子等 等ꎬ它是调节细胞生长和增殖的关键分子ꎮ 有研究 表明ꎬ二甲双胍能剂量依赖地促进子宫内膜癌细胞 中 ＡＭＰＫ 信号通路的激活、抑制 ｍＴＯＲ 信号通路进 而抑制子宫内膜癌细胞的生长ꎮ 另已证明ꎬ二甲双 ３２６ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ ＣｈｉｎａꎬＭａｙ ２０１８ꎬＶｏｌ.４６ꎬＮｏ.３
中南医学科学杂志2018年5月第46卷第3期 327 胍能逆转子宫内膜的增生。pS6K1蛋白是子宫内作用于线粒体复合物1,取决于有没有可供细胞转 膜增生的关键蛋白,二甲双胍可以通过减少pS6K1换的葡萄糖的数量,而没有涉及到线粒体能量 的表达从而减少子宫内膜的增生,进而减少子宫内癌细胞的生长是需要营养物质的,而它的营养物质 模样癌发生的几率。 主要是通过旁分泌的方式提供的,从而促进肿瘤细 2.1.2结直肠癌有数据表明,高游离水平的胰岛胞的生长和增殖。但是如果线粒体的活动受到抑 素样生长因子1(IGF1)能增加患结直肠癌的风制或者线粒体的功能发生障碍与损伤的话,那么肿 险。胰岛素和胰岛素样生长因子1是促进肿瘤瘤细胞生长所需的营养物质也会被阻断或终止,其 发生和发展的重要因子,它们能刺激血管平滑肌细生长和增殖也会被抑制。二甲双胍也正是通过抑 胞的增殖,激活血管内皮生长因子,促进血管的生制线粒体的活动,使线粒体的功能发生障碍从而抑 成从而促进肿瘤细胞的生长,进而来增加结直肠癌制乳腺癌细胞的生长,二甲双胍也可以通过改变线 的发病率。二甲双胍可以抑制mTOR信号通路进粒体的功能,进而抑制乳腺癌细胞的增殖。 而抑制胰岛素及胰岛素受体导致的肿瘤细胞的增2.2二甲双胍的抗炎作用 殖和生长。二甲双胍治疗结直肠癌的效果与它的2.21减少促炎因子的释放、促进抗炎因子的合成 使用剂量有关,有研究表明,高剂量的二甲双胍才炎症因子主要是指参与炎症反应的各种细胞因子。 能有效的降低结直肠癌的发病率。 二甲双胍主要通过激活AMPK进而抑制NF-KB的 21.3肺癌JNK被称为应激活化蛋白激酶,与活化来减少炎症因子IL-1B、I-6、L8的释放,另有 p38MAPK一样都是丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-研究表明,二甲双胍还能促进抗炎因子Ⅱ-10的释 activated protein kinase,MAPK)中的一个亚族。J 放。这一结果就提示二甲双胍并非是通过控制体 与p38MAPK通路能调节各种不同的细胞功能,并重、血脂、血糖等的综合作用来达到抗炎的目的,而 且在细胞的凋亡中发挥着重要作用。二甲双胍可是二甲双胍具有直接的抗炎作用。 以通过抑制MAPK信号传导通路使肺癌细胞的生2.22激活AMPK途径二甲双胍激活AMPK进 长周期停止,从而抑制肺癌细胞的生长、增殖、促进而抑制NF-κB来抑制炎症。已经证实,在人类的血 肺癌细胞的凋亡9。二甲双胍也可以通过降低机管平滑肌细胞中二甲双胍阻断PI3K/AKT途径来抑 体内胰岛素和胰岛素样生长因子结合蛋白(CFBP)制NF-KB的激活。二甲双胍也可剂量依赖地抑 的水平,降低IGF1的水平来抑制肺癌细胞的生长与制因子IkB激酶IKK的活性,降低IkB的磷酸化和 增殖。 降解,降低促炎因子Ⅱ-1β和TNFα的水平以及依 214卵巢癌已经证明,p38MAPK信号通路激赖两者的NFκB的激活,抑制血管内皮细胞分泌黏 活转录因子Ap-1,增强upA蛋白的表达,从而促进附分子,抑制蛋白酶的释放以及氧自由基的合成, 卵巢癌细胞的生长。二甲双胍可以降低胰岛素进而减少血管内皮的损伤和炎症的发生 水平,减少IGFI的合成,抑制MAPK信号通路的激2.2.3抑制mTOR信号通路mTOR信号通路是细 活从而抑制卵巢癌细胞的生长与增殖。胞内非常重要的一条信号通路,它在细胞的存活、 RATTAN等提出的二甲双胍可以通过活化自噬、凋亡过程中发挥着重要的作用,是蛋白合成 AMPK/mTOR信号通路抑制卵巢癌微血管的生成和的关键调节器。mTOR能抑制NF-kB介导的前炎症 减少微血管的密度,并且抑制卵巢癌的生成和发细胞因子1-12合成,促进抗炎因子Ⅱ-10的产生 展。虽然对于二甲双胍抗卵巢癌的机制存在诸多说明mTOR有抗炎作用。而二甲双胍可以抑制 假设,包括抑制MAPK信号通路、激活AMPK通路、mTOR信号通路 抑制线粒体电子传递链等。但是二甲双胍抗卵巢2.2.4抗氧化应激氧化应激是指当机体内氧化 癌的具体作用机制还不是很清楚,希望能有更多更与抗氧化的失衡,ROS等高活性分子产生过多,超 深层次的研究。 出机体的清除能力,氧化系统和抗氧化系统失衡 2.1.5乳腺癌线粒体作为细胞所拥有的一种独引起机体的氧化损伤,是体内的一个负面作用,是 特的细胞器,是细胞制造能量的地方,也在细胞的炎症的一个重要因素。二甲双胍通过激活 凋亡和自噬中发挥着关键的作用。有研究表明{,AMPK激酶活性,升高谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过 线粒体的代谢活动在肿瘤细胞的增殖过程中起关氧化物酶的活性,恢复SOD的活性,降低ROS的水 键的作用。线粒体功能的损伤抑制了乳腺癌细胞平,提高总巯基、氧化氮的水平,并且通过抑制 的发生和发展。然而二甲双胍在肿瘤细胞中是否 NADPH氧化酶的活性和牛主动脉内皮细胞线粒体
胍能逆转子宫内膜的增生[５] ꎮ ｐＳ６Ｋ１ 蛋白是子宫内 膜增生的关键蛋白ꎬ二甲双胍可以通过减少 ｐＳ６Ｋ１ 的表达从而减少子宫内膜的增生ꎬ进而减少子宫内 模样癌发生的几率[６] ꎮ ２.１.２ 结直肠癌 有数据表明ꎬ高游离水平的胰岛 素样生长因子 １ ( ＩＧＦ１) 能增加患结直肠癌的风 险[７] ꎮ 胰岛素和胰岛素样生长因子 １ 是促进肿瘤 发生和发展的重要因子ꎬ它们能刺激血管平滑肌细 胞的增殖ꎬ激活血管内皮生长因子ꎬ促进血管的生 成从而促进肿瘤细胞的生长ꎬ进而来增加结直肠癌 的发病率ꎮ 二甲双胍可以抑制 ｍＴＯＲ 信号通路进 而抑制胰岛素及胰岛素受体导致的肿瘤细胞的增 殖和生长ꎮ 二甲双胍治疗结直肠癌的效果与它的 使用剂量有关ꎬ有研究表明ꎬ高剂量的二甲双胍才 能有效的降低结直肠癌的发病率[８] ꎮ ２.１.３ 肺癌 ＪＮＫ 被称为应激活化蛋白激酶ꎬ与 ｐ３８ＭＡＰＫ 一样都是丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ￣ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)中的一个亚族ꎮ ＪＮＫ 与 ｐ３８ＭＡＰＫ 通路能调节各种不同的细胞功能ꎬ并 且在细胞的凋亡中发挥着重要作用ꎮ 二甲双胍可 以通过抑制 ＭＡＰＫ 信号传导通路使肺癌细胞的生 长周期停止ꎬ从而抑制肺癌细胞的生长、增殖、促进 肺癌细胞的凋亡[９] ꎮ 二甲双胍也可以通过降低机 体内胰岛素和胰岛素样生长因子结合蛋白(ＩＧＦＢＰ) 的水平ꎬ降低 ＩＧＦ１ 的水平来抑制肺癌细胞的生长与 增殖ꎮ ２.１.４ 卵巢癌 已经证明ꎬｐ３８ＭＡＰＫ 信号通路激 活转录因子 Ａｐ￣１ꎬ增强 ｕｐ Ａ 蛋白的表达ꎬ从而促进 卵巢癌细胞的生长[１０] ꎮ 二甲双胍可以降低胰岛素 水平ꎬ减少 ＩＧＦ１ 的合成ꎬ抑制 ＭＡＰＫ 信号通路的激 活 从 而 抑 制 卵 巢 癌 细 胞 的 生 长 与 增 殖ꎮ ＲＡＴＴＡＮ [１１] 等 提 出 的 二 甲 双 胍 可 以 通 过 活 化 ＡＭＰＫ/ ｍＴＯＲ 信号通路抑制卵巢癌微血管的生成和 减少微血管的密度ꎬ并且抑制卵巢癌的生成和发 展ꎮ 虽然对于二甲双胍抗卵巢癌的机制存在诸多 假设ꎬ包括抑制 ＭＡＰＫ 信号通路、激活 ＡＭＰＫ 通路、 抑制线粒体电子传递链等ꎮ 但是二甲双胍抗卵巢 癌的具体作用机制还不是很清楚ꎬ希望能有更多更 深层次的研究ꎮ ２.１.５ 乳腺癌 线粒体作为细胞所拥有的一种独 特的细胞器ꎬ是细胞制造能量的地方ꎬ也在细胞的 凋亡和自噬中发挥着关键的作用ꎮ 有研究表明[１２] ꎬ 线粒体的代谢活动在肿瘤细胞的增殖过程中起关 键的作用ꎮ 线粒体功能的损伤抑制了乳腺癌细胞 的发生和发展ꎮ 然而二甲双胍在肿瘤细胞中是否 作用于线粒体复合物 １ꎬ取决于有没有可供细胞转 换的葡萄糖的数量ꎬ而没有涉及到线粒体能量[１３] ꎮ 癌细胞的生长是需要营养物质的ꎬ而它的营养物质 主要是通过旁分泌的方式提供的ꎬ从而促进肿瘤细 胞的生长和增殖ꎮ 但是如果线粒体的活动受到抑 制或者线粒体的功能发生障碍与损伤的话ꎬ那么肿 瘤细胞生长所需的营养物质也会被阻断或终止ꎬ其 生长和增殖也会被抑制ꎮ 二甲双胍也正是通过抑 制线粒体的活动ꎬ使线粒体的功能发生障碍从而抑 制乳腺癌细胞的生长ꎬ二甲双胍也可以通过改变线 粒体的功能ꎬ进而抑制乳腺癌细胞的增殖ꎮ ２.２ 二甲双胍的抗炎作用 ２.２.１ 减少促炎因子的释放、促进抗炎因子的合成 炎症因子主要是指参与炎症反应的各种细胞因子ꎮ 二甲双胍主要通过激活 ＡＭＰＫ 进而抑制 ＮＦ￣κＢ 的 活化来减少炎症因子 ＩＬ￣１β、ＩＬ￣６、ＩＬ￣８ 的释放ꎬ另有 研究表明ꎬ二甲双胍还能促进抗炎因子 ＩＬ￣１０ 的释 放ꎮ 这一结果就提示二甲双胍并非是通过控制体 重、血脂、血糖等的综合作用来达到抗炎的目的ꎬ而 是二甲双胍具有直接的抗炎作用ꎮ ２.２.２ 激活 ＡＭＰＫ 途径 二甲双胍激活 ＡＭＰＫ 进 而抑制 ＮＦ￣κＢ 来抑制炎症ꎮ 已经证实ꎬ在人类的血 管平滑肌细胞中二甲双胍阻断 ＰＩ３Ｋ/ ＡＫＴ 途径来抑 制 ＮＦ￣κＢ 的激活[１４] ꎮ 二甲双胍也可剂量依赖地抑 制因子 ＩκＢ 激酶 ＩＫＫ 的活性ꎬ降低 ＩκＢ 的磷酸化和 降解ꎬ降低促炎因子 ＩＬ￣１β 和 ＴＮＦ￣α 的水平以及依 赖两者的 ＮＦ￣κＢ 的激活ꎬ抑制血管内皮细胞分泌黏 附分子ꎬ抑制蛋白酶的释放以及氧自由基的合成ꎬ 进而减少血管内皮的损伤和炎症的发生ꎮ ２.２.３ 抑制 ｍＴＯＲ 信号通路 ｍＴＯＲ 信号通路是细 胞内非常重要的一条信号通路ꎬ它在细胞的存活、 自噬、凋亡过程中发挥着重要的作用ꎬ是蛋白合成 的关键调节器ꎮ ｍＴＯＲ 能抑制 ＮＦ￣κＢ 介导的前炎症 细胞因子 ＩＬ￣１２ 合成ꎬ促进抗炎因子 ＩＬ￣１０ 的产生ꎬ 说明 ｍＴＯＲ 有抗炎作用ꎮ 而二甲双胍可以抑制 ｍＴＯＲ 信号通路ꎮ ２.２.４ 抗氧化应激 氧化应激是指当机体内氧化 与抗氧化的失衡ꎬＲＯＳ 等高活性分子产生过多ꎬ超 出机体的清除能力ꎬ氧化系统和抗氧化系统失衡ꎬ 引起机体的氧化损伤ꎬ是体内的一个负面作用ꎬ是 炎症的 一 个 重 要 因 素[１５] ꎮ 二 甲 双 胍 通 过 激 活 ＡＭＰＫ 激酶活性ꎬ升高谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过 氧化物酶的活性ꎬ恢复 ＳＯＤ 的活性ꎬ降低 ＲＯＳ 的水 平ꎬ提高 总 巯 基、 氧 化 氮 的 水 平ꎬ 并 且 通 过 抑 制 ＮＡＤＰＨ 氧化酶的活性和牛主动脉内皮细胞线粒体 中南医学科学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ４６ 卷第 ３ 期 ３２７
328 Medical Science Journal of Central South China, May 2018, Vol 46. No. 3 呼吸链来减少ROS的产生。二甲双胍可以增加 匚甲双胍 H9c2细胞的活力,降低细胞内ROs的水平,和吡格 列酮有协同作用。有研究[证明,二甲双胍动物实 ROS形 AMPK 验模型内皮细胞中氧化应激标志性产物的表达均 明显降低,有可能是因为AMPK信号通路的激活抑 制了细胞内的氧化应激反应,减轻了氧自由基引起 肝糖输出][pS6KI 的血管内皮的损伤。 23二甲双胍抗衰老作用二甲双胍的抗衰老作 用近来引起了大家的注意,EⅥM等{的研究表 [抑制炎[低血糖][抑制肿瘤][延长寿命 明,小剂量的二甲双胍可以通过模仿能量限制来保 图1二甲双胍药理作用所涉及的信号通路 护线粒体功能,抑制慢性炎症来增加老鼠的健康和 寿命。世界首例抗衰老药二甲双胍于2016年进行参考文献: 临床试验。细胞是构成生物体基本单位,是生物体[] KINAAN M,DNGH. Metformin: an old drug for the treatment of 功能的基本单位,也是生物体衰老的基本单位。细 diabetes but a new drug for the protection of the endothelium[J] 胞衰老是以细胞生长、增殖能力不可逆的丧失为主(2]wBL.MP, MAREK B, KAJDANIUK D, et al. Metformin- a new 要特征的一个过程,主要表现为细胞停止复制、细 old drug[ J]. Endokrynol Pol, 2017, 68(4):482-96 胞周期停滞在GO/G1期、衰老基因的表达上调等。[3] CHAE YK, ARYA A, MALECEK MK,td, Repurposing metformin AMPK是一种存在于大多数细胞中的保守的蛋白激 for cancer treatment: current clinical studies[J].Oncotarget, 2016,7 酶,它参与细胞的各种代谢活动,维持细胞的能量 (26):40767-80. [4 YERAMIAN A, MORENO-BUENO G, DOLCET X, et al. Endometrial 供求平衡。现在,公认的唯一延缓衰老的方式就只 carcinoma: molecular alterations involved in tumor development and 有减少能量的摄入。它的抗衰老机制包括激活 progression AMPK通路,激活 SIRTI通路等。二甲双胍通过激5] CLEMENT NS, OLIVER TR, SHIWANI H,ctal. Metformin for 活AMPK信号通路、抑制mTOR及其下游相关分子 dometrial hyperplasia [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017 延缓衰老并延长寿命。目前,二甲双胍抗衰老的 0:CD012214 [6] TAS M, KUTUK MS, SERIN IS, et al. Comparison of antiproliferative 机制是研究者们的研究热点,其作用机制可能是二 fects of metformine and progesterone on estrogen-induced endome- 甲双胍通过激活AMPK信号通路、降低氧化应激损 trial hyperplasia in rats[J]. Gynecol Endocrinol, 2013, 29(4) 伤程度、影响微生物代谢、减少细胞自噬和介导基 因表达等方面发挥作用,从而延缓衰老,延长预期7] ABDELSATIR AA, HUSAIN NE, HASSANAT, et al. Potential benefit 寿命。但其确切机制尚未十分明确,甚至其延寿作 of metformin as treatment for colon he evidence so far[J].A- an Pac J Caneer Prev, 2015, 16(18): 8053-8 用仍然受到争议。 [8 MEI ZB, ZHANG Z, LIU CY, et al. Survival benefits of metformin for colorectal cancer patients with diabetes: a systematic review 3结语与展望 and meta-analysis[J]. PLoS One, 2014,9(3):e91818 [9 WU N, GU C, GU H, et al. Metformin induces apoptosis of lung 随着经济社会的发展,糖尿病已经成为一个日 cancer cells through activating JNK / p38 MAPK pathway and 益严重的公共卫生问题糖尿病在中国的严峻形势[o]盛梅,张海燕,宋冬冬,等卵果癌细胞及组织中P3MAP信 更是应该值得我们深思。而在糖尿病治疗方面, 号通路调控uPA蛋白的表达及临床意义[J]肿瘤防治研究 甲双胍是一个经典有效的药物,并且随着研究的不 2015,42(8):789-93 断深入,二甲双胍的疗效以及其它的临床应用一步[ RATTAN R,CHs, HARTMANN LC. Metformin attenuates 步的得到更多的体现,它的作用机制也必将逐步 arian cancer cell growth in anAMP-kinase dispensable [].J Cell Mol Med, 2011, 15(1):166 得到阐明,目前其作用机制总结如图1。二甲双胍[2]HEH,KER,⊥INH, t al. Metformin, an old drug, brings a new 作为一种实惠、不良反应少、有效、广泛使用的药 era to cancer therapy[ J]. Cancer J, 2015, 21(2): 70-4 物,将不仅在治疗糖尿病领域发挥其特殊的作用 (下转第332页) 还将在降糖外作用领域及对其他内分泌疾病方面 发挥其作用
呼吸链来减少 ＲＯＳ 的产生ꎮ 二甲双胍可以增加 Ｈ９ｃ２ 细胞的活力ꎬ降低细胞内 ＲＯＳ 的水平ꎬ和吡格 列酮有协同作用ꎮ 有研究[１６]证明ꎬ二甲双胍动物实 验模型内皮细胞中氧化应激标志性产物的表达均 明显降低ꎬ有可能是因为 ＡＭＰＫ 信号通路的激活抑 制了细胞内的氧化应激反应ꎬ减轻了氧自由基引起 的血管内皮的损伤ꎮ ２.３ 二甲双胍抗衰老作用 二甲双胍的抗衰老作 用近来引起了大家的注意ꎬＥＶＩ Ｍ 等[１７] 的研究表 明ꎬ小剂量的二甲双胍可以通过模仿能量限制来保 护线粒体功能ꎬ抑制慢性炎症来增加老鼠的健康和 寿命ꎮ 世界首例抗衰老药二甲双胍于 ２０１６ 年进行 临床试验ꎮ 细胞是构成生物体基本单位ꎬ是生物体 功能的基本单位ꎬ也是生物体衰老的基本单位ꎮ 细 胞衰老是以细胞生长、增殖能力不可逆的丧失为主 要特征的一个过程ꎬ主要表现为细胞停止复制、细 胞周期停滞在 Ｇ０ / Ｇ１ 期、衰老基因的表达上调等ꎮ ＡＭＰＫ 是一种存在于大多数细胞中的保守的蛋白激 酶ꎬ它参与细胞的各种代谢活动ꎬ维持细胞的能量 供求平衡ꎮ 现在ꎬ公认的唯一延缓衰老的方式就只 有减少能量的摄入ꎮ 它的抗衰老机制包括激活 ＡＭＰＫ 通路ꎬ激活 ＳＩＲＴ１ 通路等ꎮ 二甲双胍通过激 活 ＡＭＰＫ 信号通路、抑制 ｍＴＯＲ 及其下游相关分子 延缓衰老并延长寿命[１８] ꎮ 目前ꎬ二甲双胍抗衰老的 机制是研究者们的研究热点ꎬ其作用机制可能是二 甲双胍通过激活 ＡＭＰＫ 信号通路、降低氧化应激损 伤程度、影响微生物代谢、减少细胞自噬和介导基 因表达等方面发挥作用ꎬ从而延缓衰老ꎬ延长预期 寿命ꎮ 但其确切机制尚未十分明确ꎬ甚至其延寿作 用仍然受到争议ꎮ ３ 结语与展望 随着经济社会的发展ꎬ糖尿病已经成为一个日 益严重的公共卫生问题ꎬ糖尿病在中国的严峻形势 更是应该值得我们深思ꎮ 而在糖尿病治疗方面ꎬ二 甲双胍是一个经典有效的药物ꎬ并且随着研究的不 断深入ꎬ二甲双胍的疗效以及其它的临床应用一步 一步的得到更多的体现ꎬ它的作用机制也必将逐步 得到阐明ꎬ目前其作用机制总结如图 １ꎮ 二甲双胍 作为一种实惠、不良反应少、有效、广泛使用的药 物ꎬ将不仅在治疗糖尿病领域发挥其特殊的作用ꎬ 还将在降糖外作用领域及对其他内分泌疾病方面 发挥其作用ꎮ 图 １ 二甲双胍药理作用所涉及的信号通路 参考文献: [１] ＫＩＮＡＡＮ ＭꎬＤＩＮＧ Ｈ.Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ: ａｎ ｏｌｄ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｕｔ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ[Ｊ]. Ｍｅｄ Ｐｒｉｎｃ Ｐｒａｃｔꎬ２０１５ꎬ２４(５):４０１￣１５. [２] ＷＲＢＥＬ ＭＰꎬＭＡＲＥＫ ＢꎬＫＡＪＤＡＮＩＵＫ Ｄꎬｅｔ ａｌ.Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ￣ａ ｎｅｗ ｏｌｄ ｄｒｕｇ[Ｊ].Ｅｎｄｏｋｒｙｎｏｌ Ｐｏｌ ꎬ２０１７ꎬ６８(４):４８２￣９６. [３] ＣＨＡＥ ＹＫꎬＡＲＹＡ ＡꎬＭＡＬＥＣＥＫ ＭＫꎬｅｔ ａｌ.Ｒｅｐｕｒｐｏｓｉｎｇ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ: ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７ (２６):４０７６７￣８０. [４] ＹＥＲＡＭＩＡＮ ＡꎬＭＯＲＥＮＯ￣ＢＵＥＮＯ ＧꎬＤＯＬＣＥＴ Ｘꎬｅｔ ａｌ.Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ: ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１３ꎬ３２(４) : ４０３￣１３. [５] ＣＬＥＭＥＮＴ ＮＳꎬＯＬＩＶＥＲ ＴＲꎬＳＨＩＷＡＮＩ Ｈꎬｅｔ ａｌ.Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｆｏｒ ｅｎ￣ ｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ [ Ｊ ]. Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖꎬ ２０１７ꎬ １０:ＣＤ０１２２１４. [６] ＴＡＳ ＭꎬＫＵＴＵＫ ＭＳꎬＳＥＲＩＮ ＩＳꎬｅｔ ａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｏｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｍｅ￣ ｔｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ ｒａｔｓ [ Ｊ]. Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１３ꎬ２９ ( ４) : ３１１￣４. [７] ＡＢＤＥＬＳＡＴＩＲ ＡＡꎬＨＵＳＡＩＮ ＮＥꎬＨＡＳＳＡＮ ＡＴꎬｅｔ ａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ: ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｓｏ ｆａｒ[Ｊ].Ａ￣ ｓｉａｎ Ｐａｃ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖꎬ２０１５ꎬ１６(１８) : ８０５３￣８. [８] ＭＥＩ ＺＢꎬＺＨＡＮＧ ＺＪꎬＬＩＵ ＣＹꎬｅｔ ａｌ.Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｆｏｒ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｅｓ: ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＰＬｏＳ Ｏｎｅꎬ２０１４ꎬ９(３): ｅ９１８１８. [９] ＷＵ ＮꎬＧＵ ＣꎬＧＵ Ｈꎬｅｔ ａｌ. Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＪＮＫ / ｐ３８ ＭＡＰＫ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ＧＡＤＤｌ５３[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｍａꎬ２０１１ꎬ５８(６):４８２￣９０. [１０] 盛梅ꎬ张海燕ꎬ宋冬冬ꎬ等.卵巢癌细胞及组织中 Ｐ３８ＭＡＰＫ 信 号通路调控 ｕＰＡ 蛋白的表达及临床意义[ Ｊ].肿瘤防治研究ꎬ ２０１５ꎬ４２(８):７８９￣９３. [１１] ＲＡＴＴＡＮ Ｒ ꎬＧＩＲＩ ＳꎬＨＡＲＴＭＡＮＮ ＬＣ. Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｏ￣ ｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ａｎＡＭＰ￣ｋｉｎａｓｅ ｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ ｍａｎｎｅｒ [Ｊ].Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄꎬ２０１１ꎬ１５(１):１６６￣７８. [１２] ＨＥ ＨꎬＫＥ ＲꎬＬＩＮ Ｈꎬｅｔ ａｌ.Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎꎬ ａｎ ｏｌｄ ｄｒｕｇꎬ ｂｒｉｎｇｓ ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒ Ｊꎬ２０１５ꎬ２１(２):７０￣４. (下转第 ３３２ 页) ３２８ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ ＣｈｉｎａꎬＭａｙ ２０１８ꎬＶｏｌ.４６ꎬＮｏ.３
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