实验十七氟哌酸( Norfloxacin)的合成 目的要求 1.通过对氟哌酸合成,对新药研制过程有一基本认识。 2.通过对氟哌酸合成路线的比较,掌握选择实际生产工艺的几个基本要求 3.通过实际操作,对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等,进一步巩固有机化学试验的基本操作,领会掌握理论知识 4.掌握各部中间体的质量控制方法, 二、实验原理 氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3 喹啉羧酸,1-Ethy-6- fluoro-1,4- dihydro-4-0xo-7(l- piperazinyl-3 quino- linecarboxylic acid,化学结构式为: COOH 氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末,mp.216-220℃,易溶于酸及碱,为 溶于水。 氟哌酸的制备方法很多,按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产 以路线一为主。近几年来,许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用,其中以路线二, 即硼鳌合物法收率髙,操作简便,单耗低,且质量较好。 合成路线如下 路线一
实验十七 氟哌酸（Norfloxacin）的合成 一、目的要求 1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。 2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。 3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。 4. 掌握各部中间体的质量控制方法。 二、实验原理 氟哌酸的化学名为 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid，化学结构式为： HN N F N O C2H5 COOH 氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216~220℃，易溶于酸及碱，为 溶于水。 氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产 以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二， 即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。 合成路线如下： 路线一：
EMM COOC, H, Hs 路线二 COOC2H5 C2H5 2H5 AcO OAC 1. NaoH CH 三、实验方法 (一)3,4二氯硝基苯的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中,先加入硝酸 51g,水浴冷却下,滴加硫酸η9g,控制滴加速度,使温度保持在50℃以下。滴
Cl Cl HNO3 , H2SO4 Cl Cl NO2 KF , DMSO Cl F NO2 Fe , HCl F Cl NH2 EMME F Cl N H O COOC2H5 C2H5Br F Cl N O COOC2H5 C2H5 F Cl N O C2H5 COOH NaOH HN NH HN N F N O C2H5 COOH 路线二： F Cl N O COOC2H5 C2H5 (AcO)3B B O F Cl N O C2H5 O AcO OAc DMSO HN NH AcO OAc HN N B O F N O C2H5 O NaOH H + HN N F N O C2H5 1. COOH 2. 三、实验方法 （一）3，4-二氯硝基苯的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸 51 g，水浴冷却下，滴加硫酸 79 g，控制滴加速度，使温度保持在 50℃以下。滴
加完毕,换滴液漏斗,于40~50℃内滴加邻二氯苯35g,40min内滴完,升温至 60℃,反应2h,静置分层,取上层油状液体倾入5倍量水中,搅拌,固化,放 置30min,过滤,水洗至pH6-7,真空干燥,称重,计算收率。 注释: 1.本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行,并可以增加被硝化 物的溶解度;硝酸生成NO2+,是硝化剂。 2.此硝化反应需达到40℃才能反应,低于此温度,滴加混酸会导致大量混 酸聚集,一旦反应引发,聚集的混酸会使反应温度急剧升高,生成许多副产物, 因此滴加混酸时应调节滴加速度,控制反应温度在40~50℃。 3.上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应,如要得到较纯的产品, 可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。 4.3,4-二氯硝基苯的mp39~41℃,不能用红外灯或烘箱干燥。 思考题: 1.硝化试剂有许多种,请举出其中几种并说明其各自的特点。 2.配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去?为什么? 3.如何检查反应是否已进行完全? (二)4氟-3-氯-硝基苯的合成 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中,加入3, 4-二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g,升温到回流温度 194~-198℃,在此温度下快速搅拌1~1.5h,冷却至50℃左右,加入75mL水, 充分搅拌,倒入分液漏斗中,静置分层,分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置, 进行水蒸气蒸馏,得淡黄色固体,过滤,水洗至中性,真空干燥,得4-氟-3-氯- 硝基苯。 注释: 1.该步氟化反应为绝对无水反应,一切仪器及药品必须绝对无水,微量水 会导致收率大幅下降 2.为保证反应液的无水状态,可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜,将反应液 中的微量水分带出。 3.进行水蒸气蒸馏时,少量冷凝水就已足够,大量冷凝水会导致4-氟-3-氯 硝基苯固化,堵塞冷凝管。 思考题: 1.请指出提高此步反应收率的关键是什么 2.如果延长反应时间会得到什么样的结果? 3.水溶液中的二甲亚砜如何回收?
加完毕，换滴液漏斗，于 40~50℃内滴加邻二氯苯 35 g，40 min 内滴完，升温至 60℃，反应 2 h，静置分层，取上层油状液体倾入 5 倍量水中，搅拌，固化，放 置 30 min，过滤，水洗至 pH 6~7，真空干燥，称重，计算收率。 注释： 1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化 物的溶解度；硝酸生成 NO2 +，是硝化剂。 2. 此硝化反应需达到 40℃才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混 酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物， 因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在 40~50℃。 3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品， 可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。 4. 3，4-二氯硝基苯的 mp.39~41℃，不能用红外灯或烘箱干燥。 思考题： 1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。 2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？ 3. 如何检查反应是否已进行完全？ （二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合成 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ，加入 3， 4-二氯硝基苯 40 g、无水二甲亚砜 73 g、无水氟化钾 23 g，升温到回流温度 194~198℃，在此温度下快速搅拌 1~1.5 h，冷却至 50℃左右，加入 75 mL 水， 充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置， 进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得 4-氟-3-氯- 硝基苯。 注释： 1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水 会导致收率大幅下降。 2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液 中的微量水分带出。 3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致 4-氟-3-氯- 硝基苯固化，堵塞冷凝管。 思考题： 1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。 2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？ 3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？
(三)4-氟-3-氯苯胺的制备 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5g、水173mL、 氯化钠43g、浓盐酸2mL,搅拌下于100℃活化10min,降温至85℃,在快速 搅拌下,先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,温度自然升至95℃,10min后再加入 4-氟-3-氯-硝基苯15g,于95℃反应2h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏,馏出液 中加入冰,使产品固化完全,过滤,于30℃下干燥,得4-氟-3-氯-苯胺, mp44-47℃。 注释 1.胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜,操作简便,收率稳定,适于工业生产。 2.铁粉由于表面上有氧化铁膜,需经活化才能反应,铁粉粗细一般以60目 为宜。 3.由于铁粉密度较大,搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀,会在烧瓶下部结块, 影响收率,因此该反应应剧烈搅拌。 4!.水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速,防止4-氟-3-氯-苯胺固化,堵塞冷凝管 5.4-氟-3-氯-苯胺的熔点低(40-43℃),故应低温干燥 思考题: 1.此反应用的铁分为硅铁粉,含有部分硅,如用纯铁粉效果如何? 2.试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂,并简述各自特点。 3.对于这步反应如何检测其反应终点? 4.反应中为何分步投料? 5.请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法,并简述各自优缺点。 (四)乙氧基次甲基丙二酸二乙酯(EMME)的制备 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中,加入原甲酸三乙 酯78g,ZnCl20.1g,搅拌,加热,升温至120℃,蒸出乙醇,降温至70℃,于 70-80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20g及醋酐6g,于0.5h内滴完,然后升温 到152~156℃,保温反应2h。冷却至室温,将反应液倾入圆底烧瓶中,水泵减 压回收原甲酸三乙酯(bp140℃,70℃/533Pa)。冷到室温,换油泵进行减压 蒸馏,收集120-140℃1666Pa的馏分,得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯 注释 1.本反应是一缩合反应,ZnCl是 Lewis酸,作为催化剂。 2.减压蒸馏所需真空度要达66Pa以上,才可进行蒸馏操作,真空度小
(三) 4-氟-3-氯-苯胺的制备 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉 51.5 g、水 173 mL、 氯化钠 4.3 g、浓盐酸 2 mL，搅拌下于 100℃活化 10 min，降温至 85℃，在快速 搅拌下，先加入 4-氟-3-氯-硝基苯 15 g，温度自然升至 95℃，10 min 后再加入 4-氟-3-氯-硝基苯 15 g，于 95℃反应 2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液 中加入冰，使产品固化完全，过滤，于 30℃下干燥，得 4-氟-3-氯-苯胺， mp.44~47℃。 注释： 1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。 2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以 60 目 为宜。 3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块， 影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。 4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。 5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（40~43℃），故应低温干燥。 思考题： 1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？ 2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。 3. 对于这步反应如何检测其反应终点？ 4. 反应中为何分步投料？ 5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。 （四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制备 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙 酯 78 g，ZnCl2 0.1 g，搅拌，加热，升温至 120℃，蒸出乙醇，降温至 70℃，于 70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g 及醋酐 6 g，于 0.5 h 内滴完，然后升温 到 152~156℃，保温反应 2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减 压回收原甲酸三乙酯（bp.140℃，70℃ / 5333 Pa）。冷到室温，换油泵进行减压 蒸馏，收集 120~140℃ / 666.6 Pa 的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注释： 1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2 是 Lewis 酸，作为催化剂。 2. 减压蒸馏所需真空度要达 666.6 Pa 以上，才可进行蒸馏操作，真空度小
蒸馏温度高,导致收率下降。 3.减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏,收集140-150℃的沸点馏 分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用 思考题 1.减压蒸馏的注意事项有哪些?不按操作规程做的后果是什么? 2.本反应所用的 Lewis酸除ZnCl外,还有那些可以替代? (五)7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯(环合物)的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯苯胺15 g、EMME24g,快速搅拌下加热到120℃,于120-130℃反应2h。放冷至室温, 将回流裝置改成蒸馏装置,加入石蜡油80mL,加热到260~270℃,有大量乙醇 生成,回收乙醇反应30min后,冷却到60℃以下,过滤,滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色,干燥,测熔点,mp.297~298℃,计算收率, 注释 1.本反应为无水反应,所有仪器应干燥,严格按无水反应操作进行,否则 会导致EMME分解 2.环合反应温度控制在260~270℃,为避免温度超过270℃,可在将要达到 270℃时缓慢加热。反应开始后,反应液变粘稠,为避免局部过热,应快速搅拌。 3.该环合反应是典型的 Could- Jacobs反应,考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应,3-位氯的对位远比邻位活泼,但也不能忽略邻位的取代。反应条 件控制不当,便会按下式反应形成反环物: 为减少反环物的生成,应注意以下几点:a.反应温度低,有利于反环物的 生成。因此,反应温度应快速达到260℃,且保持在260~270℃。b.加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲,采用溶剂与反应物用量比为3:1 时比较合适。c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时,会减少反环物的生成,但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。 思考题 1.请写出 Could- Jacobs反应历程,并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率 2.本反应为高温反应,试举出几种高温浴装置,并写出安全注意事项
蒸馏温度高，导致收率下降。 3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集 140~150℃的沸点馏 分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。 思考题： 1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？ 2. 本反应所用的 Lewis 酸除 ZnCl2 外，还有那些可以替代？ （五）7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备 在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入 4-氟-3-氯-苯胺 15 g、EMME 24 g，快速搅拌下加热到 120℃，于 120~130℃反应 2 h。放冷至室温， 将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油 80 mL，加热到 260~270℃，有大量乙醇 生成，回收乙醇反应 30 min 后，冷却到 60℃以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297~298℃，计算收率。 注释： 1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致 EMME 分解。 2. 环合反应温度控制在 260~270℃，为避免温度超过 270℃，可在将要达到 270℃时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。 3. 该环合反应是典型的 Could-Jacobs 反应，考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条 件控制不当，便会按下式反应形成反环物： F Cl N H O COOC2H5 F N H O COOC2H5 Cl F Cl N H COOC2H5 COOC2H5 + 为减少反环物的生成，应注意以下几点：a. 反应温度低，有利于反环物的 生成。因此，反应温度应快速达到 260℃，且保持在 260~270℃。b. 加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为 3:1 时比较合适。c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。 思考题： 1. 请写出 Could-Jacobs 反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率。 2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项