第三章药物的杂质检查 [教学目的 、掌握一般杂质检査的原理、方法和计算。 、熟悉特殊杂质检査的方法和原理。 [本章分配学时数]2学时 [教学环节与教学内容 [复习引入]2分钟 在上节课里,我们介绍了药物一般鉴别试验的原理,主要有有机氟化物、有 机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、一无机金属盐、无机酸根的鉴别原理; 并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、 生物学法等几个大类;最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。通过上节课, 同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识,那么今天这节课,我们就要开 始介绍有关药物杂质检查的知识。 [教授新课] 什么是药物的杂质? 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对 人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问 题。进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效,同时也为生产、流通过程 的质量保证和企业管理的考核提供依据。 、概述 1.药物的纯度要求 (1)药物纯度的概念:即药物的纯净程度,是反映药品质量的一项重 要指标 在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质,如药物的生产中常常要 使用盐酸、硫酸等,若洗涤不够,在成品中就会引入氯化物、硫 酸盐等无机杂质 (2)药物纯度的评价 应把药物的性状、理化常数、杂质检査、含量测定等作为一个有
- 1 - 第三章 药物的杂质检查 [教学目的] 一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。 二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。 [本章分配学时数] 2 学时 [教学环节与教学内容] [复习引入] 2 分钟 在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有 机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、-无机金属盐、无机酸根的鉴别原理； 并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、 生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。通过上节课， 同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开 始介绍有关药物杂质检查的知识。 [教授新课] 什么是药物的杂质？ 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对 人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问 题。进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程 的质量保证和企业管理的考核提供依据。 一、概述 1．药物的纯度要求 （1） 药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重 要指标。 在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要 使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫 酸盐等无机杂质。 （2） 药物纯度的评价 应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有
联系的整体来评价药物的纯度。 (3)人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来,并随着 分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质,从而不 断提高对药物纯度的要求 举例:盐酸哌替啶(度冷丁,I) 2.杂质的来源与种类 (1)杂质的来源 1)生产过程引入的杂质 a.在合成药的生产过程中,未反应完成的原料、反应的中间体 和副产物,在精制时未能完全除去,就会成为产品中的杂质。 b.药物在制成制剂的过程中,也可能产生新的杂质 C.在药物的生产过程中,常需用到试剂、溶剂。这些化合物若 不能完全除去,也会引入有关杂质。 d.药物中还可能存在一些生物活性与有效成分有很大差异的无 效、低效异构体或晶型。 2)贮藏过程引入的杂质 药品因保管不善或贮藏时间过长,在外界条件如温度、湿度、日 光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、 异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,产生有关杂质。 水解反应是药物容易发生的一种变质反应 (2)杂质的种类 1)按来源分 a.一般杂质 般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物的生产和 贮藏过程中容易引入的杂质,如酸、碱、水分、氯化物、硫 酸盐、砷盐、重金属等。 b.特殊杂质 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质 如阿司匹林中的游离水杨酸,甲硝唑中的2一甲基一5一硝基
- 2 - 联系的整体来评价药物的纯度。 （3） 人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着 分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不 断提高对药物纯度的要求。 举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I） 2．杂质的来源与种类 （1） 杂质的来源 1）生产过程引入的杂质 a．在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体 和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。 b．药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。 c．在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。这些化合物若 不能完全除去，也会引入有关杂质。 d．药物中还可能存在一些生物活性与有效成分有很大差异的无 效、低效异构体或晶型。 2）贮藏过程引入的杂质 药品因保管不善或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日 光、空气的影响下或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、 异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。 水解反应是药物容易发生的一种变质反应。 （2） 杂质的种类 1) 按来源分 a. 一般杂质 一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和 贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫 酸盐、砷盐、重金属等。 b. 特殊杂质 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 如阿司匹林中的游离水杨酸，甲硝唑中的 2－甲基－5－硝基
咪唑等 )按结构分 无机杂质 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b.有机杂质 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构 体和残留溶剂等。 3)按性质分 a.信号杂质 信号杂质本身一般无害,但其含量的多少可以反映出药物的 纯度水平,如含量过多,表明药物的纯度差,提示药物的生 产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于 信号杂质 b.有害杂质 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等,对人体有毒害,在质 量标准中应严格加以控制,以保证用药安全。 3.杂质的限量检查 (1)杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量,叫做杂质限量。通常用百分之几或 百万分之几(pm)来表示。 (2)杂质限量检查的方法 1)进行杂质的限量检查时,可取一定量被检杂质的标准溶液与一定 量供试品在相同条件下处理后,比较反应结果,以确定杂质含量 是否超过规定。使用此方法时,需注意平行原则。即供试品和标 准溶液应在完全相同的条件下反应,所加入的试剂、反应的温度 放置的时间等均应相同。只有这样,反应的结果才有可比性 2)不与标准溶液进行对比,而在供试品溶液中加入试剂,在一定条 件下反应,观察有无正反应出现,以不出现正反应为合格,即以 该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
- 3 - 咪唑等。 2) 按结构分 a．无机杂质 氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。 b. 有机杂质 有机药物中引入的原料、中间体、副产物、分解产物、异构 体和残留溶剂等。 3) 按性质分 a．信号杂质 信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的 纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生 产工艺不合理或生产控制存在问题。氯化物、硫酸盐就属于 信号杂质。 b. 有害杂质 有害杂质如金属盐、砷盐、氟化物等，对人体有毒害，在质 量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。 3．杂质的限量检查 （1） 杂质限量的概念 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几或 百万分之几（ppm）来表示。 （2） 杂质限量检查的方法 1）进行杂质的限量检查时，可取一定量被检杂质的标准溶液与一定 量供试品在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量 是否超过规定。使用此方法时，需注意平行原则。即供试品和标 准溶液应在完全相同的条件下反应，所加入的试剂、反应的温度、 放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。 2）不与标准溶液进行对比，而在供试品溶液中加入试剂，在一定条 件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以 该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量
(3)杂质限量的计算 1)杂质限量的计算公式 杂质限量=杂质的最大允许量×100 供试品量 当供试品(S)中所含杂质的量是通过与一定量杂质标准溶液进 行比较来确定时,杂质的最大允许量可由杂质标准溶液浓度(C) 与体积(V)的乘积获得,上式又可以表达为 杂质限量 标准溶液的浓度×标准溶液的体积 ×100%,或 供试品量 C ×100% 2)杂质限量计算举例 a.对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知:S=2.0g×25/100;C=10ug/ml:;V=5.0ml 求:L=? 解:L=C×V/S×100% =10×5.0/2.0×10×25/100×100%=0.01% b.葡萄糖中重金属检査 已知:S=4.0g;C=10μg/ml;L=5×10 解:V=L×S/C =5×10×4.0/10×10°=2.0(m) c.磷酸可待因中吗啡检査 已知:V=5.0ml;C=2mg/10m;S=0.10g 求:L 解:L=C×V/S 2.0/100×5.0/0.1×103=0.1% 般杂质的检查方法 1.氯化物检查法
- 4 - （3） 杂质限量的计算 1）杂质限量的计算公式 100% 杂质的最大允许量 杂质限量＝ 供试品量 当供试品（S）中所含杂质的量是通过与一定量杂质标准溶液进 行比较来确定时，杂质的最大允许量可由杂质标准溶液浓度（C） 与体积（V）的乘积获得，上式又可以表达为： × 100% 标准溶液的浓度 标准溶液的体积 杂质限量＝ 供试品量 ，或 ×100% C V L S = 2）杂质限量计算举例 a. 对乙酰氨基酚中氯化物检查 已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml 求： L = ？ 解：L = C×V/S×100% = 10×5.0/2.0×10-6×25/100×100% = 0.01% b. 葡萄糖中重金属检查 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml) c. 磷酸可待因中吗啡检查 已知：V = 5.0ml；C = 2mg/100ml； S = 0.10g 求： L = ？ 解： L = C×V / S = 2.0/100×5.0/0.1×103 = 0.1% 二、一般杂质的检查方法 1．氯化物检查法
(1)原理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用,生成氯化银白 色沉淀物,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银 浑浊液比较,浊度不得更大。以此来判断供试品中氯化物是否超 过限量。 CI+ As AgCl (2)条件 [Cl]0.05mg~0.08ng/5om,即相当于标准氯化钠溶液5ml~8ml 酸度稀硝酸10ml/5Oml 温度30~40℃ (3)干扰的排除 1)供试品溶液混浊 可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后滤过,以消除混浊对 氯化物检查的干扰。 2)供试品溶液有颜色 可采用内消色法,按中国药典附录规定的方法处理。即取两份供试品溶液, 于其中份中先加入硝酸银试液L.Oml,摇匀,放置10min,如显浑浊, 可反复过滤,至滤液澄清,即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液, 再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成50ml,作为对照溶 液;另份中加入硝酸银试液1.Oml与水适量使成5Oml,作为供试品溶 液,将两液在暗处放置5min后比较,即可消除颜色的干扰。 2.硫酸盐检査法 (1)原理 药物中存在的微量硫酸盐与BaCl2在盐酸酸性介质中生成BaSO4白 色沉淀,与一定量标准KaS0溶液在相同条件下生成的混浊比较, 浊度不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 (2)条件 [S02]0.1mg0.5mg/50ml,即相当于标准硫酸钾溶液1.0~5.0ml 酸度稀盐酸2ml/5ml,pH≈1
- 5 - （1） 原理 利用氯化物在硝酸酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银白 色沉淀物，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银 浑浊液比较，浊度不得更大。以此来判断供试品中氯化物是否超 过限量。 Cl - + Ag + AgCl （2） 条件 [Cl- ] 0.05mg～0.08mg/50ml, 即相当于标准氯化钠溶液5ml～8ml 酸度 稀硝酸10ml/50ml 温度 30～40℃ （3） 干扰的排除 1）供试品溶液混浊 可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后滤过，以消除混浊对 氯化物检查的干扰。 2）供试品溶液有颜色 可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理。即取两份供试品溶液， 于其中一份中先加入硝酸银试液1.0ml，摇匀，放置10min，如显浑浊， 可反复过滤，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液， 再在其中加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量使成 50ml，作为对照溶 液；另一份中加入硝酸银试液 1.0ml 与水适量使成 50ml，作为供试品溶 液，将两液在暗处放置5min 后比较，即可消除颜色的干扰。 2．硫酸盐检查法 （1） 原理 药物中存在的微量硫酸盐与 BaCl2在盐酸酸性介质中生成 BaSO4白 色沉淀，与一定量标准 KaSO4溶液在相同条件下生成的混浊比较， 浊度不得更大。以此来判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 （2） 条件 [SO4 2- ] 0.1mg～0.5mg/50ml, 即相当于标准硫酸钾溶液1.0～5.0ml 酸度 稀盐酸2ml/50ml,pH≈1