讲禾稿课程名称：药物分析课程编号：v230508授课学期：第六学期11级药学授课班级：霍文任课教师：河北联合大学药学院1
1 讲 稿 课程名称： 药物分析 课程编号： y230508 授课学期： 第六学期 授课班级： 11 级药学 任课教师： 霍文 河北联合大学 药学院
第11周，第19讲次课程名称：《药物分析》摘要第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析第一节基本结构和性质第二节鉴别试验授课题目（章、节）第三节有关物质检查第四节含量测定【目的要求】通过本讲课程的学习，熟悉吩噻嗪类药的结构和理化性质，掌握吩噻嗪类药物鉴别的基本原理与方法。了解本类药物杂质的结构检查方法与限度。熟悉含量测定的方法。【重点】吩噻嗪类药物鉴别的基本原理与方法。【难点】吩噻嗪类药物鉴别的基本原理与方法。内容【本讲课程的引入】我们首先讲解盼噻嗪类（硫氮杂葱类，Phenothiazines)药物能够阻断多巴胺受体，在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗I型精神分裂症，属于抗精神病药(Antipsychotics)。抗精神病药又称抗精神分裂症药(Antischizophrinics)或神经安定药(Neuroleptics)。【本讲课程的内容】第十一章噻嗪类抗精神病药物的分析1.结构特点与典型药物盼噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，其分子结构中均含有硫氮杂葱母核，基本结构如下：H本类药物在结构上的差异，主要表现在母核2位上的R'取代基和10位上的R取代基的不同。R基团通常为-H、-CI、-CF3、-COCH3、-SCH2CH3等：R基团则为具有2~3个碳链的二甲或二乙氨基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物等。临床上常用的本类药物多为其盐酸盐，中国药典收载本类的典型药物有：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸硫利达嗪等，其结构列入表8-2。2.主要化学性质（1）紫外和红外吸收光谱特征本类药物中的硫氮杂葱母核为共轭三环的几2
2 课程名称：《药物分析》 第 11 周，第 19 讲次 摘 要 授课题目（章、节） 第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析 第一节 基本结构和性质 第二节 鉴别试验 第三节 有关物质检查 第四节含量测定 【目的要求】通过本讲课程的学习，熟悉吩噻嗪类药的结构和理化性质，掌握吩噻嗪类药物鉴 别的基本原理与方法。了解本类药物杂质的结构检查方法与限度。熟悉含量测定的方法。 【重 点】吩噻嗪类药物鉴别的基本原理与方法。 【难 点】吩噻嗪类药物鉴别的基本原理与方法。 内 容 【本讲课程的引入】我们首先讲解吩噻嗪类(硫氮杂蒽类，Phenothiazines)药物能够 阻断多巴胺受体，在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗 Ⅰ型精神分裂症，属于抗精神病药(Antipsychotics)。抗精神病药又称抗精神分裂症 药(Antischizophrinics)或神经安定药(Neuroleptics)。 【本讲课程的内容】 第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析 1．结构特点与典型药物 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物，其分子结构中均含有硫氮杂蒽母核，基本 结构如下： 本类药物在结构上的差异，主要表现在母核 2 位 上的 R´取代基和 10 位上的 R 取代基的不同。R´基团通常为-H、-Cl、-CF3、-COCH3、 -SCH2CH3 等；R 基团则为具有 2~3 个碳链的二甲或二乙氨基，或为含氮杂环如哌 嗪和哌啶的衍生物等。 临床上常用的本类药物多为其盐酸盐，中国药典收载本类的典型药物有：盐酸 氯丙嗪、盐酸异丙嗪、奋乃静、盐酸氟奋乃静、癸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪和盐酸 硫利达嗪等，其结构列入表 8-2。 2．主要化学性质 （1）紫外和红外吸收光谱特征 本类药物中的硫氮杂蒽母核为共轭三环的л N S R R' 1 2 3 6 5 4 7 8 9 1 0
系统，一般在紫外区有三个吸收峰值，就药典收载的品种而言，其最大吸收峰分别在205nm、254nm和300nm，最强峰多在254nm附近。（2）易氧化呈色本类药物硫氮杂葱母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成亚砜、等不同产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。因此，可用于本类药物的鉴别。（3）与金属离子络合呈色本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯离子形成配位化合物，其氧化产物砜和亚砜则无此反应。此性质可进行药物的鉴别和含量测定，并具有专属性，可消除氧化产物的干扰。（二）鉴别试验1，光谱法紫外特征吸收和红外吸收光谱国内外药典中常用本类药物紫外吸收光谱中最大吸收波长、最小吸收波长进行鉴别，以及同时利用最大吸收波长处的吸收度或吸收系数进行鉴别。2.显色反应（1）氧化剂显色反应吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化氢氧化而呈色。硫氮杂葱母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基及氧化剂不同而不同（2）与钯离子络合显色本类药物分子结构中未被氧化的硫能与金属钯离子络合形成有色络合物，如与癸氟奋乃静形成红色的络合物。硫氮杂葱母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强。癸氟奋乃静及制剂（ChP（2010)取本品约50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化钯溶液3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。3.含卤素取代基的反应癸氟奋乃静为含氟有机药物，经与碳酸钠及碳酸钾在600℃炽灼，分解成氟化物，加酸性茜素锆试液，生成[ZrF6]2-配位离子，茜素游离使溶液由红色变为黄色。葵氟奋乃静ChP（2010）取本品15～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在600℃炽灼15~20分钟，放冷，加水2ml使溶解，加盐酸溶液（1一→2）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，应显黄色。4.氯化物的鉴别反应3
3 系统，一般在紫外区有三个吸收峰值，就药典收载的品种而言，其最大吸收峰分别 在 205nm、254nm 和 300nm，最强峰多在 254nm 附近。 （2）易氧化呈色 本类药物硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化，遇不同氧化剂 如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化氢等，其母核易被氧化成亚砜、砜等不同产 物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。因此，可用于本类药物的鉴别。 （3）与金属离子络合呈色 本类药物分子结构中未被氧化的硫，可与金属钯 离子形成配位化合物，其氧化产物砜和亚砜则无此反应。此性质可进行药物的鉴别 和含量测定，并具有专属性，可消除氧化产物的干扰。 （二）鉴别试验 1，光谱法 紫外特征吸收和红外吸收光谱 国内外药典中常用本类药物紫外吸收光谱中最大吸收波长、最小吸收波长进行 鉴别，以及同时利用最大吸收波长处的吸收度或吸收系数进行鉴别。 2．显色反应 （1）氧化剂显色反应 吩噻嗪类药物可被不同氧化剂如硫酸、硝酸、过氧化 氢氧化而呈色。 硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻嗪类药物及 其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基及氧化剂不同而不同 （2）与钯离子络合显色 本类药物分子结构中未被氧化的硫能与金属钯离 子络合形成有色络合物，如与癸氟奋乃静形成红色的络合物。硫氮杂蒽母核与钯离 子配合呈色的反应被 ChP2010 用于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化 产物亚砜和砜的干扰，专属性强。 癸氟奋乃静及制剂 ChP（2010） 取本品约 50mg，加甲醇 2ml 溶解后，加 0.1% 氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成， 并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。 3．含卤素取代基的反应 癸氟奋乃静为含氟有机药物，经与碳酸钠及碳酸钾在 600℃炽灼，分解成氟化 物，加酸性茜素锆试液，生成[ZrF6]2-配位离子，茜素游离使溶液由红色变为黄色。 癸氟奋乃静 ChP（2010） 取本品 15 ～20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约 0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～ 20 分钟，放冷，加水 2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸化，滤过，滤液加茜素 锆试液 0.5ml，应显黄色。 4.氯化物的鉴别反应
国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别5.色谱法（1）薄层色谱法USP32-NF27和EP7采用薄层色谱法（TLC）鉴别吩噻嗪类药物及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。(2）高效液相色谱法ChP2010采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋乃静及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。（三）有关物质检查上述所列的吩噻嗪类药物，除了盐酸奋乃静未列此项检查外，其余六种原料药物与其部分制剂中均规定了该项检查。其中癸氟奋乃静及其注射液在此项检查中，采用薄层色谱法以盐酸氟奋乃静为对照品，其它均采用薄层色谱法，以高低浓度对比法控制其限量。以盐酸异丙嗪和盐酸硫利达嗪为例，简介其杂质检查的方法。1，盐酸异丙嗪杂质的来源与检查（1）杂质的来源异丙嗪合成过程中易产生以下副反应：中间体IⅡI（1-二甲氨基-2-氯丙烷）在碱性条件下，能形成中间体季铵离子，由于亲核性进攻，转位形成2-二甲氨基碳正离子，水解后为2-二甲氨基-1-丙醇。（2）检查方法采用TLC法。2.盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查残留的中间产物：贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质盐酸氯丙嗪的有关物质检查检查方法：HPLC高低浓度法色谱条件：色谱柱：C8(0.25m×4.0mm，5μm）流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸（pH5.3）（50：50）检测波长：254nm供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。奋乃静及其制剂的有关物质检查HPLC高低浓度对比法第四节含量测定一、酸碱滴定法4
4 国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别。 5.色谱法 （1）薄层色谱法 USP32-NF27 和 EP7 采用薄层色谱法（TLC）鉴别吩噻嗪类药物及其制剂，以 药物对照品制备对照品溶液。 (2）高效液相色谱法 ChP2010 采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋乃静及其制剂，以药物对照 品制备对照品溶液。 （三）有关物质检查 上述所列的吩噻嗪类药物，除了盐酸奋乃静未列此项检查外，其余六种原料药 物与其部分制剂中均规定了该项检查。其中癸氟奋乃静及其注射液在此项检查中， 采用薄层色谱法以盐酸氟奋乃静为对照品，其它均采用薄层色谱法，以高低浓度对 比法控制其限量。以盐酸异丙嗪和盐酸硫利达嗪为例，简介其杂质检查的方法。 1，盐酸异丙嗪杂质的来源与检查 （1）杂质的来源 异丙嗪合成过程中易产生以下副反应：中间体Ⅱ（1-二甲 氨基-2-氯丙烷）在碱性条件下，能形成中间体季铵离子，由于亲核性进攻，转位形 成 2-二甲氨基碳正离子，水解后为 2-二甲氨基-1-丙醇。 （2）检查方法 采用 TLC 法。 2. 盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查 残留的中间产物； 贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质 盐酸氯丙嗪的有关物质检查 检查方法：HPLC 高低浓度法 色谱条件：色谱柱：C8(0.25m4.0mm，5µm) 流动相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(50∶50) 检测波长：254nm 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面 积(0.5%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 2 倍(1.0%)。 奋乃静及其制剂的有关物质检查 HPLC 高低浓度对比法 第四节 含 量 测 定 一、酸碱滴定法
（一）非水溶液滴定法盐酸氯丙嗪的含量测定（ChP2010，USP32-NF27和JP15）取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10mL与醋酐30mL溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于35.53mg的C17H19CIN2S·HCl。氢卤酸盐类药物测定吩噻嗪类药物，临床上使用的多为其盐酸盐，如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪等。喹啉和托烷类药物，临床上使用的也有其盐酸盐和氢溴酸盐，如盐酸环丙沙星、氢溴酸东著碱等。当这些药物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，必须先加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。反应体系中加入适量的盐酸，采用电位法指示滴定终点。根据两个等当点间相应的氢氧化钠滴定液的体积，即可计算吩噻嗪类药物的盐酸盐的含量。盐酸异丙嗪的含量测定（ChP2010）取本品约0.25g，精密称定，加0.0lmol/L盐酸溶液5mL与乙醇50mL使溶解。照电位滴定法，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，出现第一个突跃点时记下消耗的毫升数V1，继续滴定至出现第二个突跃点时记下消耗的毫升数V2，V2与V1之差即为本品消耗滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于32.09mg的 C17H20N2S·HCI。二、分光光度法（一）直接分光光度法本法适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排除的盼噻嗪类药物的含量测定。盐酸氯丙嗪(糖衣)片的含量测定（ChP2010）取本品10片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于盐酸氯丙嗪10mg)，置100ml量瓶中，加溶剂[盐酸溶液(9→1000)70mlL，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在254nm的波长处测定吸光3
5 （一）非水溶液滴定法 盐酸氯丙嗪的含量测定 （ChP2010，USP32-NF27 和 JP15 ） 取本品约 0.2g，精密称定，加冰醋酸 10mL 与醋酐 30 mL 溶解后，照电位滴 定法，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 35.53mg 的 C17H19ClN2S·HCl。 氢卤酸盐类药物测定 吩噻嗪类药物，临床上使用的多为其盐酸盐，如盐酸氯 丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸氟奋乃静、盐酸硫利达嗪等。喹啉和托烷类药物，临床上 使用的也有其盐酸盐和氢溴酸盐，如盐酸环丙沙星、氢溴酸东莨菪碱等。当这些药 物溶于冰醋酸时，由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强，对测定有干扰，必须先加入过 量的醋酸汞冰醋酸溶液，使其形成难以电离的卤化汞，而氢卤酸盐药物，则转变成 可测定的醋酸盐。然后再用高氯酸滴定液滴定，并可获得满意的结果。 （二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法 吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，可采用氢氧化钠滴 定液测定其含量。反应体系中加入适量的盐酸，采用电位法指示滴定终点。 根据两个等当点间相应的氢氧化钠滴定液的体积，即可计算吩噻嗪类药物的盐 酸盐的含量。 盐酸异丙嗪的含量测定（ ChP2010） 取本品约 0.25g，精密称定，加 0.01mol/L 盐酸溶液 5 mL 与乙醇 50mL 使溶解。 照电位滴定法，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，出现第一个突跃点时记下消耗 的毫升数 V1，继续滴定至出现第二个突跃点时记下消耗的毫升数 V2，V2 与 V1 之 差即为本品消耗滴定液的体积。每 1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 32.09mg 的 C17H20N2S·HCl。 二、分光光度法 （一）直接分光光度法 本法适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排除的吩噻嗪类药物的含量 测定。 盐酸氯丙嗪(糖衣)片的含量测定 （ChP2010） 取本品 10 片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐酸氯 丙嗪 10mg)，置 100ml 量瓶中，加溶剂[盐酸溶液(9→1000)70mlL，振摇使盐酸氯丙 嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 5mL，置 100ml 量瓶中， 加溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在 254nm 的波长处测定吸光