讲禾稿课程名称：药物分析课程编号：v230508授课学期：第六学期11级药学授课班级：霍文任课教师：河北联合大学药学院1
1 讲 稿 课程名称： 药物分析 课程编号： y230508 授课学期： 第六学期 授课班级： 11 级药学 任课教师： 霍文 河北联合大学 药学院
首页课程名称：《药物分析》第9周，第17 讲次摘要第十章巴比妥类镇静催眠药物的分析授课题目（章、节）第一节巴比妥类药物的结构和性质第二节鉴别试验第三节特殊杂质检查【目的要求】通过本讲课程的学习，熟悉巴比妥类药的结构和理化性质，掌握巴比妥类药物鉴别的基本原理与方法。熟悉本类药物杂质的结构检查方法与限度。【重点】巴比妥类药物理化性质和鉴别基本原理与方法。【难点巴比要类药物理化性质和鉴别基本原理与方法内容【本讲课程的引入】巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物均为临床上广泛应用的镇静催眠药。易被滥用须监测，临床也多见抢救，需要快速鉴别分析。板书“巴比妥类镇静催眠药物的分析”。写出章节的题目，参照讲稿和课件列出标题：根据需要在每个标题下适当写出需解释的内容或强调重点、难点等。【本讲课程的内容】一、巴比妥类药物的基本结构与主要性质巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲结构。此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性，可用于与其它类药物相区别。另一部分是取代基部分，即R1和R2等。根据取代基不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。这HN、些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。0432R115（一）弱酸性6NHR21巴比妥类药物的母核环状结构中含有1，3-二酰亚胺基团，0能使其分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。（二）水解反应1.巴比妥类药物的水解本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共沸即水解释放氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。2.巴比妥类药物钠盐的水解本类药物的钠盐，在吸湿的情况下也能水解。一般情况下，在室温和pH10以下水解较慢：pH11以上随着碱度的增加水解速度2
2 首页 课程名称：《药物分析》 第 9 周，第 17 讲次 摘 要 授课题目（章、节） 第十章 巴比妥类镇静催眠药物的分析 第一节 巴比妥类药物的结构和性质 第二节 鉴别试验 第三节 特殊杂质检查 【目的要求】通过本讲课程的学习，熟悉巴比妥类药的结构和理化性质，掌握巴比妥类药物鉴 别的基本原理与方法。熟悉本类药物杂质的结构检查方法与限度。 【重 点】巴比妥类药物理化性质和鉴别基本原理与方法。 【难 点】巴比妥类药物理化性质和鉴别基本原理与方法。 内 容 【本讲课程的引入】巴比妥类和苯并二氮杂卓类药物均为临床上广泛应用的镇静催 眠药。 易被滥用须监测，临床也多见抢救，需要快速鉴别分析 。 板书“巴比妥类镇静催眠药物的分析”。写出章节的题目，参照讲稿和课件列出标 题；根据需要在每个标题下适当写出需解释的内容或强调重点、难点等。 【本讲课程的内容】 一、巴比妥类药物的基本结构与主要性质 巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲 结构。此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性，可用于与其 它类药物相区别。另一部分是取代基部分，即 R1 和 R2 等。根据取代基不同，可 以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。这 些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。 （一）弱酸性 巴比妥类药物的母核环状结构中含有 1，3-二酰亚胺基团， 能使其分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级 电离。 （二）水解反应 1.巴比妥类药物的水解 本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共 沸即水解释放氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。 2. 巴比妥类药物钠盐的水解 本类药物的钠盐，在吸湿的情况下也能水解。 一般情况下，在室温和 pH 10 以下水解较慢；pH 11 以上随着碱度的增加水解速度 NH N O O H R1 R2 1 2 3 4 5 6 O
加快。（三）与重金属离子的反应巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亚胺基团，在合适的pH值溶液中，可与某些重金属离子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。虽然这类化学反应的专属性不强，但仍常用于本类药物的鉴别和含量测定。1.与银盐的反应妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，生成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应，首先生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。2.与铜盐的反应巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶溶液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应。3.与钻盐的反应巴比妥类药物在碱性溶液中可与钻盐反应，生成紫董色配位化合物，可用于本类药物的鉴别和含量测定。4.与汞盐的反应巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，此沉淀能溶于氨试液中。（四）与香草醛（Vanillin）的反应巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。（五）紫外吸收光谱特征巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著的变化，如图10-1所示。在酸性溶液中，5，5-二取代和1，5，5三取代巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰；在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，形成共轭体系结构，在240nm处出现最大吸收峰；在pH13的强碱性溶液中，5，5-二取代巴比妥类药物发生二级电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至255nm；1，5，5-三取代巴比妥类药物，因1位取代基的存在，故不发生二级电离，最大吸收峰仍位于240nm。硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中均有较明3
3 加快。 （三）与重金属离子的反应 巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亚胺基 团，在合适的 pH 值溶液中，可与某些重金属离子，如 Ag+、Cu2+、Co2+、 Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。虽然这类化学反应的专属性不强，但仍常用 于本类药物的鉴别和含量测定。 1.与银盐的反应 妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中， 生成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应，首先生成可溶性的一银盐，加入过量 的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。 2.与铜盐的反应 巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离 子吡啶溶液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应。 3.与钴盐的反应 巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应，生成紫堇色 配位化合物，可用于本类药物的鉴别和含量测定。 4.与汞盐的反应 巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉 淀，此沉淀能溶于氨试液中。 （四）与香草醛（Vanillin）的反应 巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫 酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。 (五）紫外吸收光谱特征 巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著的变化， 如图 10-1 所示。在酸性溶液中，5，5-二取代和 1，5，5 三取代巴比妥类药物 不电离，无明显的紫外吸收峰；在 pH10 的碱性溶液中，发生一级电离，形成 共轭体系结构，在 240nm 处出现最大吸收峰；在 pH13 的强碱性溶液中，5， 5-二取代巴比妥类药物发生二级电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移 至 255nm；1，5，5-三取代巴比妥类药物，因 1 位取代基的存在，故不发生二 级电离，最大吸收峰仍位于 240nm。 硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中均有较明
显的紫外吸收。如图5-2所示的硫喷妥的紫外吸收光谱：在盐酸溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别在287nm和238nm；在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别移至304nm和255nm。另外，在pH13的强碱性溶液中，硫代巴比妥类药物在255nm处的吸收峰消失，只存在304nm处的吸收峰。（六）色谱行为特征巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可用于鉴别，常用方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等。1.薄层色谱法2.高效液相色谱法（七）显微结晶巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型，进行同类或不同类药物的鉴别。此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验。1.药物本身的晶形2.反应产物的结晶二、鉴别试验（一）丙二酰脲类鉴别反应丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，因而是本类药物共有的反应，收载在药典附录中“一般鉴别试验”项下。丙二酰脲类的鉴别反应有银盐反应和铜盐反应，其试验原理前已阐述，鉴别试验已用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐和司可巴比妥钠的鉴别。1.银盐反应的方法2.铜盐反应的方法（二）测定熔点·利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。巴比妥类药物本身可直接用药典方法测定熔点；：其钠盐可利用它易溶于水，酸化后析出相应的游离巴比妥母体，将沉淀过滤干燥后，测定熔点：·也可以将本类药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。4
4 显的紫外吸收。如图 5-2 所示的硫喷妥的紫外吸收光谱：在盐酸溶液（0.1mol/L） 中，两个吸收峰分别在 287nm 和 238nm；在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两 个吸收峰分别移至 304nm 和 255nm。另外，在 pH13 的强碱性溶液中，硫代巴 比妥类药物在 255nm 处的吸收峰消失，只存在 304nm 处的吸收峰。 （六）色谱行为特征 巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可用于鉴别， 常用方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等。 1． 薄层色谱法 2． 高效液相色谱法 （七）显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型，进行同 类或不同类药物的鉴别。此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验。 1. 药物本身的晶形 2．反应产物的结晶 二、鉴别试验 （一）丙二酰脲类鉴别反应 丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，因而是本类药物共有的反 应，收载在药典附录中“一般鉴别试验”项下。丙二酰脲类的鉴别反应有银盐 反应和铜盐反应，其试验原理前已阐述，鉴别试验已用于苯巴比妥、异戊巴比 妥及其盐和司可巴比妥钠的鉴别。 1. 银盐反应的方法 2. 铜盐反应的方法 （二） 测定熔点 • 利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司 可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。巴比妥类药物本身可直接用药典方法测 定熔点； • 其钠盐可利用它易溶于水，酸化后析出相应的游离巴比妥母体，将沉淀过 滤干燥后，测定熔点； • 也可以将本类药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点
1.司可巴比妥钠的鉴别2.苯巴比妥钠的鉴别（三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验1.利用不饱和取代基的鉴别试验具有不饱和取代基的巴比妥类药物，中国药典收载了司可巴比妥钠。因其分子结构中含有丙烯基，分子中的不饱和键可与碘、漠或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、漠或高锰酸钾褪色（1）与碘试液的反应（2）与高锰酸钾的反应：2.利用芳环取代基的鉴别试验具有芳环取代基的巴比妥类药物，中国药典收载有苯巴比妥及其钠盐。可用以下方法鉴别：（1）硝化反应含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸钾及硫酸共热，可发生硝基化反应，生成黄色硝基化合物（2）与硫酸-亚硝酸钠的反应苯巴比妥可与硫酸-亚硝酸钠反应，生成橙黄色产物并随即变为橙红色。可用于区别苯巴比妥和其他不含芳环取代基的巴比妥类药物。（3）与甲醛-硫酸的反应苯巴比妥与甲醛-硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比妥和其他无芳环取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。3.硫元素的鉴别试验巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。硫代巴比妥类分子中含有硫元素，可在氢氧化钠溶液中与铅离子反应生成白色沉淀；加热后，沉淀转变为硫化铅。本试验可供硫代巴比妥类与巴比妥类的区别。（四）吸收光谱特征比较样品与对照品的红外光谱图是否一致三、特殊杂质检查1．苯巴比妥的特殊杂质检查1）、酸度控制副产物苯基丙二酰脲，在一定量供试品水溶液中，加入甲基橙指示剂不得显红色。2）：溶液的澄清度控制中间体1杂质的量，利用杂质在乙醇溶液中溶解度小。3），中性或碱性物质控制杂质中间体I的副产物2-苯基丁酰胺、2-苯基顶酰脲或分解产物，杂质不溶于氢氧化钠试液但溶于乙醚，而苯巴比妥溶于氢氧化钠试液。2.司可巴比妥钠的特殊杂质检查5
5 1. 司可巴比妥钠的鉴别 2. 苯巴比妥钠的鉴别 （三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验 1. 利用不饱和取代基的鉴别试验 具有不饱和取代基的巴比妥类药物，中国药 典收载了司可巴比妥钠。因其分子结构中含有丙烯基，分子中的不饱和键可与碘、 溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸钾褪色。 （1）与碘试液的反应 （2）与高锰酸钾的反应： 2. 利用芳环取代基的鉴别试验 具有芳环取代基的巴比妥类药物，中国药典收 载有苯巴比妥及其钠盐。可用以下方法鉴别： （1）硝化反应 含有芳香取代基的巴比妥类药物，与硝酸钾及硫酸共热，可发 生硝基化反应，生成黄色硝基化合物 （2）与硫酸-亚硝酸钠的反应 苯巴比妥可与硫酸-亚硝酸钠反应，生成橙黄色产物， 并随即变为橙红色。可用于区别苯巴比妥和其他不含芳环取代基的巴比妥类药物。 （3）与甲醛-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛-硫酸反应，生成玫瑰红色产物。巴比 妥和其他无芳环取代的巴比妥类药物无此反应，可供区别。 3． 硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可 将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。 硫代巴比妥类分子中含有硫元素，可在氢氧化钠溶液中与铅离子反应生成白色 沉淀；加热后，沉淀转变为硫化铅。本试验可供硫代巴比妥类与巴比妥类的区别。 (四)吸收光谱特征 比较样品与对照品的红外光谱图是否一致 三、特殊杂质检查 1. 苯巴比妥的特殊杂质检查 1）. 酸度 控制副产物苯基丙二酰脲，在一定量供试品水溶液中，加入甲基橙指 示剂不得显红色 。 2）. 溶液的澄清度 控制中间体 I 杂质的量 ，利用杂质在乙醇溶液中溶解度小。 3）.中性或碱性物质 控制杂质中间体 I 的副产物 2-苯基丁酰胺、2-苯基顶酰脲或分 解产物 ，杂质不溶于氢氧化钠试液但溶于乙醚，而苯巴比妥溶于氢氧化钠试液 。 2.司可巴比妥钠的特殊杂质检查