第七章细胞核与疾病入核素α也通过较为复杂的出核转运过程，回到胞质。RNA与核糖体蛋白颗粒等大分子物质经核孔的出核转运与亲核蛋白的入核转运过程相似。来核蛋白是如何输入细胞核的？3，RNA及核糖体亚基的出核核孔复合体除了要把亲核蛋白输送入细胞核内以外还要把新形成的核糖体大亚基和小亚基，以及mRNA和tRNA输送出细胞核，到细胞质中。在核孔复合体中还有能识别RNA分子的受体，可以向细胞质转运RNA或与RNA结合的蛋白质。四、细胞核结构异常与疾病1.细胞核异常与肿瘤与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖、生长旺盛，代谢活动活跃，其细胞核的形态结构有很多的异常。在肿瘤细胞中，细胞核通常较大，核质比增高。核的形状表现为：拉长、边缘呈锯齿状、凹陷、长芽、分叶及弯月形等畸形。在骨髓瘤细胞中，甚至出现仅细胞核分裂但细胞质不分裂的双核细胞。肿瘤细胞的核膜增厚且呈不规则状，可出现小泡、小囊状突起。核孔的数目在肿瘤细胞中往往增加。肿瘤细胞核仁大而数目较多，常规染色的肿瘤细胞中核仁深染。这是由于这些核仁的形态变化反映了肿瘤细胞活跃的RNA代谢的变化。肿瘤细胞的染色质沿核的周边分布并呈粗颗粒或团块状，分布不均匀。当染色质形成染色体时，可出现正常或异常的有丝分裂相。肿瘤组织的有丝分裂相数目一般是增多的据此可诊断某此类型的恶性肿瘤。2.核转运异常与疾病雄激素受体（androgen receptor，AR）在男性第二性征的发育及前列腺的生长过程中起着重要的作用，其核定位对个体正常的生理状态非常重要。在胞质中importα通过识别AR上的核定位信号（NLS），并与其结合，然后再与importβ结合，AR-importα-importβ复合体通过核孔复合体进人细胞核，然后将AR释放。AR的NLS位点的突变会严重影响AR与importa的结合，导致AR不能正常人核。AR的NLS位点的突变体造成的AR异常，其亚细胞定位明显与前列腺癌以及雄激素不敏感症相关。3.端粒异常与疾病研究发现，高血压患者内皮细胞中端粒长度存在异常。对体外高血压动物模型研究发现，血管平滑肌细胞的端粒消耗加速，由此可能对血管平滑肌细胞增殖与凋亡失衡产生影响。在非胰岛素依赖型糖尿病患者的白细胞中也出现端粒长度缩短的现象，因此有人推测一些与年龄老化相关疾病的发生机制可能与年龄增加导致的端粒磨损加速、长度缩短相关，端粒的这些异常增加了疾病等位基因杂合性丢失的概率及染色体基因型的不稳定，使发病风险升高。临床聚焦7-1家族性脂营养不良症家族性脂营养不良症（FPLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病。本病以驱干和四肢不同程度的脂肪缺以及颈部、面部脂肪堆积过多为典型特征。该病是由于laminA/C的错义突变导致的，3/4的患者有laminA/CR482Q/L/W（8号外显子）的突变，一些患者突变发生在11号外显子上，但症状没有8号外显子的突变严重。极少数的家族性脂营养不良症患者会表现心肌病的症状，即充血性心力衰竭、心律失常、心传导阻滞及心房颤动。110医学细胞--正文.indd 1102018-5-18 17:31:33
www.hep.com.cn 110 第七章 细胞核与疾病 入核素 α 也通过较为复杂的出核转运过程，回到胞质。RNA 与核糖体蛋白颗粒等大分子 物质经核孔的出核转运与亲核蛋白的入核转运过程相似。 3. RNA 及核糖体亚基的出核 核孔复合体除了要把亲核蛋白输送入细胞核内以外， 还要把新形成的核糖体大亚基和小亚基，以及 mRNA 和 tRNA 输送出细胞核，到细胞质 中。在核孔复合体中还有能识别 RNA 分子的受体，可以向细胞质转运 RNA 或与 RNA 结合的蛋白质。 四、细胞核结构异常与疾病 1. 细胞核异常与肿瘤 与正常细胞相比，肿瘤细胞增殖、生长旺盛，代谢活动活 跃，其细胞核的形态结构有很多的异常。在肿瘤细胞中，细胞核通常较大，核质比增 高。核的形状表现为：拉长、边缘呈锯齿状、凹陷、长芽、分叶及弯月形等畸形。在骨 髓瘤细胞中，甚至出现仅细胞核分裂但细胞质不分裂的双核细胞。 肿瘤细胞的核膜增厚且呈不规则状，可出现小泡、小囊状突起。核孔的数目在肿瘤 细胞中往往增加。肿瘤细胞核仁大而数目较多，常规染色的肿瘤细胞中核仁深染。这是 由于这些核仁的形态变化反映了肿瘤细胞活跃的 RNA 代谢的变化。 肿瘤细胞的染色质沿核的周边分布并呈粗颗粒或团块状，分布不均匀。当染色质形 成染色体时，可出现正常或异常的有丝分裂相。肿瘤组织的有丝分裂相数目一般是增多 的，据此可诊断某些类型的恶性肿瘤。 2. 核转运异常与疾病 雄激素受体（androgen receptor，AR）在男性第二性征的发 育及前列腺的生长过程中起着重要的作用，其核定位对个体正常的生理状态非常重要。 在胞质中 import α 通过识别 AR 上的核定位信号（NLS），并与其结合，然后再与 import β 结合，AR-import α-import β 复合体通过核孔复合体进入细胞核，然后将 AR 释放。AR 的 NLS 位点的突变会严重影响 AR 与 import α 的结合，导致 AR 不能正常入核。AR 的 NLS 位点的突变体造成的 AR 异常，其亚细胞定位明显与前列腺癌以及雄激素不敏感症 相关。 3. 端粒异常与疾病 研究发现，高血压患者内皮细胞中端粒长度存在异常。对体外 高血压动物模型研究发现，血管平滑肌细胞的端粒消耗加速，由此可能对血管平滑肌细 胞增殖与凋亡失衡产生影响。在非胰岛素依赖型糖尿病患者的白细胞中也出现端粒长度 缩短的现象，因此有人推测一些与年龄老化相关疾病的发生机制可能与年龄增加导致的 端粒磨损加速、长度缩短相关，端粒的这些异常增加了疾病等位基因杂合性丢失的概率 及染色体基因型的不稳定，使发病风险升高。 临床聚焦 7-1 家族性脂营养不良症 家族性脂营养不良症（FPLD）是一种罕见的常染色体显性遗传病。本病以躯 干和四肢不同程度的脂肪缺乏以及颈部、面部脂肪堆积过多为典型特征。该病是由 于 laminA/C 的错义突变导致的，3/4 的患者有 laminA/C R482Q/L/W（8 号外显 子）的突变，一些患者突变发生在 11 号外显子上，但症状没有 8 号外显子的突变 严重。极少数的家族性脂营养不良症患者会表现心肌病的症状，即充血性心力衰 竭、心律失常、心传导阻滞及心房颤动。 亲核蛋白是如何输入细胞核的？ 医学细胞-正文.indd 110 2018-5-18 17:31:33
第二节染色质与染色体第二节染色质与染色体电镜下，染色质是细胞间期核内伸展开的DNA-蛋白质纤维，呈细微纤丝状。当细胞进入分裂时期，细微纤丝状的染色质经过盘绕折叠形成高度螺旋化和折叠的DNA-蛋白质纤维。所以，染色质和染色体是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式。一、染色质染色质（chromatin）最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后强烈着色的物质。现在认，为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。（一）染色质的化学组成与超微结构染色质是由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的复合体。DNA是染色质的主要成分，是遗传信息的携带者，遗传信息就蕴藏在DNA的核苷酸序列中。组蛋白是构成染色质的主要蛋白质成分，富含精氨酸和赖氨酸，带正电荷，属于碱性蛋白，可分为H、H,A、H,B、H，和H.五类。其中H进化上较为活跃，表现出种属和组织特异性，与染色质的高级结构形成有关。其他四类在进化上高度保守，没有种属和组织特异性，它们聚合成多聚体参与维持染色质的结构：非组蛋白是一类含有天冬氨酸和谷氨酸等酸性氨基酸的酸性蛋白，带负电荷，是真核细胞转录活动的调控因子，其数量少但种类多，可达500多种；RNA含H,B量少且含量变化大，是染色质正常组分还是基因表达的转录物质尚有争论。H,AHBH在高分辨率的电镜下，染色质是由若干亚单位有间隔H地排列成念珠状结构，成为由组蛋白DNA组装形成的核小体。核小体是染色质的基本结构单位。核小体由核心颗HAB粒和、DNA长链构成。核心颗粒由H,A、H,B、H、H组蛋白各1对聚合成八聚体。在其表面上，约有146个碱基H,B对组成DNA链缠绕1.75圈，这样形成了呈扁圆形的核小体。2个核小体之间由一段长约60个碱基对构成的DNA链相连，组蛋白H位于连接区DNA表面（图7-7）。图7-7核小体的结构模式图（二）染色质的类型染色质的类型根据染色质的折叠盘曲程度及功能，可将细胞核中的染色质分成两种类型，即常染色质和异染色质。1.常染色质（euchromatin）是染色质的主要成分，在间期细胞核中，染色质纤维折叠压缩程度低，处于伸展状态，用碱性染料染色时着色浅，是具有转录活性的染色质。常染色质的凝缩状态同基因的活性相关联，其凝缩程度很可能支配着基因的活性。活性表达状态的基因一定处在常染色质中；但常染色质中的基因并非全处于活性表达状态，通常只有一小部分基因在进行转录。因此，位于常染色质内是基因表达的必要条件，但不是充分条件。2.异染色质（heterochromatin）是间期核中，染色质纤维折叠压缩程度高，处111医学细胞--正文.indd 1112018-5-18 17:31:33
www.hep.com.cn 111 第二节 染色质与染色体 第二节 染色质与染色体 电镜下，染色质是细胞间期核内伸展开的 DNA- 蛋白质纤维，呈细微纤丝状。当细 胞进入分裂时期，细微纤丝状的染色质经过盘绕折叠形成高度螺旋化和折叠的 DNA- 蛋 白质纤维。所以，染色质和染色体是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不 同的存在形式。 一、染色质 染色质（chromatin）最早是 1879 年 Flemming 提出的用以描述核中染色后强烈着色 的物质。现在认，为染色质是细胞间期细胞核内能被碱性染料染色的物质。 （一）染色质的化学组成与超微结构 染色质是由 DNA、组蛋白、非组蛋白和少量 RNA 组成的复合体。DNA 是染色质的 主要成分，是遗传信息的携带者，遗传信息就蕴藏在 DNA 的核苷酸序列中。组蛋白是 构成染色质的主要蛋白质成分，富含精氨酸和赖氨酸，带正电荷，属于碱性蛋白，可分 为 H1、H2A、H2B、H3 和 H4 五类。其中 H1 进化上较为活跃，表现出种属和组织特异性， 与染色质的高级结构形成有关。其他四类在进化上高度保守，没有种属和组织特异性， 它们聚合成多聚体参与维持染色质的结构；非组蛋白是一类含有天冬氨酸和谷氨酸等酸 性氨基酸的酸性蛋白，带负电荷，是真核细胞转录活动的 调控因子，其数量少但种类多，可达 500 多种；RNA 含 量少且含量变化大，是染色质正常组分还是基因表达的转 录物质尚有争论。 在高分辨率的电镜下，染色质是由若干亚单位有间隔 地排列成念珠状结构，成为由组蛋白 DNA 组装形成的核 小体。核小体是染色质的基本结构单位。核小体由核心颗 粒和、DNA 长链构成。核心颗粒由 H2A、H2B、H3、H4 组 蛋白各 1 对聚合成八聚体。在其表面上，约有 146 个碱基 对组成 DNA 链缠绕 1.75 圈，这样形成了呈扁圆形的核小 体。2 个核小体之间由一段长约 60 个碱基对构成的 DNA 链相连，组蛋白 H1 位于连接区 DNA 表面（图 7-7）。 （二）染色质的类型 根据染色质的折叠盘曲程度及功能，可将细胞核中的染色质分成两种类型，即常染 色质和异染色质。 1. 常染色质（euchromatin） 是染色质的主要成分，在间期细胞核中，染色质纤 维折叠压缩程度低，处于伸展状态，用碱性染料染色时着色浅，是具有转录活性的染色 质。常染色质的凝缩状态同基因的活性相关联，其凝缩程度很可能支配着基因的活性。 活性表达状态的基因一定处在常染色质中；但常染色质中的基因并非全处于活性表达 状态，通常只有一小部分基因在进行转录。因此，位于常染色质内是基因表达的必要条 件，但不是充分条件。 2. 异染色质（heterochromatin） 是间期核中，染色质纤维折叠压缩程度高，处 染色质的类型 图 7-7 核小体的结构模式图 医学细胞-正文.indd 111 2018-5-18 17:31:33