第四章 动脉粥样硬化和冠状动脉 粥样硬化性心脏病 第一节动脉粥样硬化 动脉粥样硬化(atherosclerosis)的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有脂质积聚、纤维组织 增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和钙化，在此基础上继发斑块内出血、斑块破裂及局部血 栓形成。现代细胞和分子生物学技术显示动脉粥样硬化病变具有巨噬细胞游移、平滑肌细胞增生；大 量胶原纤维、弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成；细胞内、外脂质积聚的特点。由于在动脉内 膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。 【病因和发病情况】 本病病因尚未完全确定。研究表明本病是多因素作用于不同环节所致，这些因素称为危险因素 (risk factor)。主要的危险因素如下： 1.年龄、性别本病临床上多见于40岁以上的中老年人，49岁以后进展较快，近年来临床发病 年龄有年轻化趋势。女性发病率较低，因为雌激素有抗动脉粥样硬化作用，故女性在绝经期后发病率 迅速增加。年龄和性别属于不可改变的危险因素。 2.血脂异常脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。临床资料表明，动脉粥样硬化 常见于高胆固醇血症。实验动物给予高胆固醇饲料可以引起动脉粥样硬化。总胆固醇(total choles- terol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 或极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)增高，相应的载脂蛋白B (apoB)增高；高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)减低、载脂蛋白A (apoA)降低都被认为是危险因素，目前最肯定的是LDL-C的致动脉粥样硬化作用。此外，脂蛋白(a) [Lp(a)]增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，LDL-C是治疗的靶目标。 3.高血压临床及尸检资料均表明，高血压病人动脉粥样硬化发病率明显增高。60%~70%的 冠状动脉粥样硬化病人有高血压，高血压病人患冠心病概率增高3~4倍。可能由于高血压时内皮细 胞损伤，LDL-C易于进入动脉壁，并刺激平滑肌细胞增生，引起动脉粥样硬化。 4.吸烟与不吸烟者比较，吸烟者的发病率和病死率增高2~6倍，且与每日吸烟的支数呈正 比。被动吸烟也是危险因素。吸烟者前列环素释放减少，血小板易在动脉壁黏附聚集。吸烟还可使 血中HDL-C降低、TC增高以致易患动脉粥样硬化。另外，烟草所含的尼古丁可直接作用于冠状动脉 和心肌，引起动脉痉挛和心肌受损。 5.糖尿病和糖耐量异常糖尿病病人发病率较非糖尿病者高出数倍，且病变进展迅速。糖尿病 者多伴有高甘油三酯血症或高胆固醇血症，如再伴有高血压，则动脉粥样硬化的发病率明显增高。糖 尿病病人还常有凝血第Ⅷ因子增高及血小板功能增强，加速动脉粥样硬化血栓形成和引起动脉管腔 的闭塞。近年来的研究认为胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的发生有密切关系，2型糖尿病病人常有胰 岛素抵抗及高胰岛素血症伴发冠心病。 6.肥胖标准体重(kg)=身高(cm)-105(或110)；体重指数(BMI)=体重(kg)/[身高(m)]2。 超过标准体重20%或BMI>24kg/m2者称肥胖症。肥胖也是动脉粥样硬化的危险因素。肥胖可导致 213
214 第二墙活环系统疾候 血浆甘油三酯及胆固醇水平的增高，并常伴发高血压或糖尿病。近年研究认为肥胖者常有胰岛素抵 抗，导致动脉粥样硬化的发病率明显增高。 7.家族史一级亲属男性<55岁，女性<65岁发生疾病，考虑存在早发冠心病家族史。常染色体 显性遗传所致的家族性血脂异常是这些家族成员易患本病的因素。此外，近年已克隆出与人类动脉 粥样硬化危险因素相关的易感或突变基因200种以上。 其他的危险因素包括：①4型性格者：有较高的冠心病患病率，精神过度紧张者也易患病，可能与 体内儿茶酚胺类物质浓度长期过高有关；②口服避孕药：长期口服避孕药可使血压升高、血脂异常、糖 耐量异常，同时改变凝血机制，增加血栓形成机会：③饮食习惯：高热量、高动物脂肪、高胆固醇、高糖 饮食易患冠心病。 【发病机制】 对本病发病机制，曾有多种学说从不同角度来阐述，主要包括脂质浸润学说、内皮损伤-反应学 说、血小板聚集和血栓形成假说、平滑肌细胞克隆学说等。 各种主要危验因素作用下，LDLC通过受损的内皮进人管壁内膜，并氧化修饰成低密度脂蛋白胆 固醇(oxidized LDL-C,ox LDL-C),加重内皮损伤；单核细胞和淋巴细胞表面特性发生变化，黏附因子 表达增加，黏附在内皮细胞上的数量增多，并从内皮细胞之间移人内膜下成为巨噬细胞，通过清道夫 受体吞噬ox LDL-C,转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。巨噬细胞能氧化LDL-C、形 成过氧化物和超氧化离子，充满氧化修饰脂蛋白的巨噬细胞合成分泌很多生长因子和促炎介质，包括 血小板源生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)、成纤维细胞生长因子(ibroblast growth factor FCF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-e和白介素(interleukin,L)-l,促进斑块的生长和炎 症反应。进人内膜的T细胞识别巨噬细胞和树突状细胞提呈的抗原（如修饰的脂蛋白）同时被激活 产生具有强烈致动脉粥样硬化的细胞因子，如干扰素Y、TNF和淋巴毒素等。在PDGF和FGF的作用 下，平滑肌细胞从中膜迁移至内膜并增殖，亦可吞噬脂质成为泡沫细胞的另一重要来源。在某些情况 下，平滑肌细胞在凝血酶等强力作用下发生显著增殖，并合成和分泌胶原、蛋白多糖和弹性蛋白等，构 成斑块基质。在上述各种机制的作用下，脂质条纹演变为纤维脂肪病变及纤维斑块。 【病理解剖和病理生理 动脉粥样硬化的病理变化主要累及体循环系统的大型肌弹力型动脉（如主动脉）和中型肌弹力 型动脉（以冠状动脉和脑动脉最多，肢体各 动脉、肾动脉和肠系膜动脉次之，下肢多于上 肢)，而肺循环动脉极少受累。病变分布多 为数个组织器官的动脉同时受累。 正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构 成，如图34-1所示。动脉粥样硬化时相继 出现脂质点和条纹、粥样和纤维粥样斑块、复 合病变3类变化。美国心脏病学会根据其病 变发展过程将其细分为6型： I型：脂质点动脉内膜出现小黄点，为 小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞 贵 积聚。 Ⅱ型：脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹， 为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细 胞也含脂滴，有T淋巴细胞浸润 封3-4-1动脉壁结构示意 Ⅲ羽，斑块前期。细胞外出现较多脂滴 显示动脉壁内膜、中膜和外膜三层结构，右下角是局部 在内膜和中膜平滑肌层之间形成脂核，但尚 再放大示意
第匹章动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病 215 未形成脂质池。 Ⅳ型：粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形 V型：纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化最具特征性的病变，呈白色斑块突人动脉腔内引起管腔狭 窄。斑块表面内膜被破坏而由增生的纤维膜（纤维帽）覆盖于脂质池之上。病变可向中膜扩展，破坏 管壁，并同时可有纤维结缔组织增生、变性坏死等继发病变 Ⅵ型：复合病变。为严重病变，由纤维斑块发生出血、坏死、遗疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样 斑块可因内膜表面破遗而形成所谓粥样遗疡，破溃后粥样物质进人血流成为栓子」 近年来由于冠状动脉造影的普及和冠状动脉内超声成像技术的进展，对不同冠心病病人的斑块 性状有了更直接和更清晰的认识。从临床的角度来看，动脉粥样硬化的斑块基本上可分为两类：一类 是稳定型即纤维帽较厚而脂质池较小的块；而另一类是不稳定型（又称为易损型）斑块，其纤维帽 较薄，脂质池较大易于破裂。正是不稳定型斑块的破裂导致了急性心血管事件的发生。其他导致斑 块不稳定的因素包括血流动力学变化、应激，炎症反应等，其中炎症反应在斑块不稳定和斑块破裂中 起着重要作用。动脉粥样硬化斑块不稳定反映其纤维帽的机械强度和损伤强度的失平衡。斑块破裂 释放组织因子和血小板活化因子，使血小板迅速聚集形成白色血栓；同时，斑块破裂导致大量的炎症 因子释放，上调促凝物质的表达，并促进纤溶酶原激活剂抑制物-l(plasminogen activator inhibitor,PA 1)的合成从而加重血栓形成并演亦为红色血栓（图3.42图343）。血栓形成使血管急性闭寒而 导致严重持续性心肌缺血。 动脉内膜 ·脂质池与细胞外脂质形成 A 正常动脉 脂质条纹 斑块前期 粥样块 年维粥样宽块不稳定 复食盛：愁致块 动感管形成 ,钙化 小质油 纤维弼样斑块稳定 B 图342动脉粥样硬化 A动脉粥样硬化斑块结构示意：显示粥样斑块的纤维帽和它所覆盖的脂质池示意图：B.功脉粥样硬化 进展过程血管横切面结构示意：图中深黑色代表血栓、钙化，淡黑色代表脂质条纹、脂质核和脂质池，细 黑点代表纤维帽
216 第三篇循环系统疾病 从动脉粥样硬化的长期影响来看，受累 动脉弹性诚弱、脆性增加，其管腔逐渐变窄甚 至完全闭塞，也可扩张而形成动脉瘤。视受 漯的动脉和侧支循环建立情况的不同.可 起整个循环系统或个别器官的功能素乱 1.主动脉因粥样硬化而致管壁弹性降 低当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部分 心脏排出血液的作用即减弱，使收缩压升高 而舒张压降低，脉压增宽。主动脉形成动队 时，管壁为纤维组织所取代，不但失去弹性 而且向外膨降 图343主动脉粥样硬化班快透视电镜像(×4800 图示源于平滑肌的泡沫细胞，胞质内充满脂滴 2.内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞 在侧支循环不能代偿的情况下使器宫和组织 的血液供应发生障碍，导致缺血、坏死或纤维化。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗死或心 肌纤维化：脑动脉粥样硬化引起脑梗死或脑萎缩；肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩；下肢动脉 粥样硬化引起间歇性玻行或下肢坏疽等。 本病病理变化进展缓慢，除非有不稳定斑块破裂造成急性事件，明显的病变多见于壮年以后。现 已有不少资料证明，动脉粥样硬化病变的进展并非不可逆。在人体经血管造影或腔内超声检查证实， 积极控制和治疗各危险因素一段时间后，较早期的动脉粥样硬化病变可部分消退。 【临床将现】 主要是相关器官受累后出现的症状。 1.主动脉粥样硬化大多数无特异性症状。主动脉广泛粥样硬化病变可出现主动脉弹性降低 的相关表现：如收缩期血压升高、脉压增宽等。X线检查可见主动脉结向左上方凸出，有时可见片状 或孤状钙质沉着阴影。 主动脉粥样硬化可以形成主动脉瘤，也可能发生动脉夹层分离 2.冠状动脉粥样硬化将在本章第二节详述. 3.颅脑动脉粥样硬化颅脑动脉粥样硬化最常侵犯颈内动脉、基底动脉和椎动脉。颈内动脉入 脑处为好发区，病变多集中在血管分叉处。粥样斑块造成血管狭窄，脑供血不足或局部血栓形成或斑 块破裂、碎片脱落造成脑栓塞等脑血管意外：长期慢性脑缺血造成脑菱缩时，可发展为血管性痴呆。 4.肾动脉粥样硬化可引起颜固性高血压。年龄在55岁以上而突然发生高血压者，应考虑本 病的可能。如发生肾动脉血栓形成可引起肾区疼痛、少尿和发热等。长期肾脏缺血可致肾萎缩并发 展为肾衰竭。 5.肠系膜动脉粥样硬化可能引起消化不良、肠道张力减低、便秘和腹痛等症状。血栓形成时 有剧烈腹痛、腹胀和发热。肠壁坏死时可引起便血、麻痹性肠梗阻和休克等症状。 6。四肢动脉粥样硬化以下肢动脉较多见。由于血供障碍而引起下肢发凉、麻木和典型的间歇 性跛行，即行走时发生肠肌麻木、疼痛以至痉李，休息后消失，再走时又出现；严重者可持续性疼痛 下肢动脉尤其是足背动脉搏动减弱或消失。如动脉完全闭塞时可产生坏疽。 【守给室拾杏】 本病尚缺乏敏感而特异的早期实验室诊断方法、。部分病人有脂质代谢异常，主要表现为血T℃增 高、LDL-C增高、HDL-C降低、TG增高、apoA降低、apoB和Lp(a)增高。X线检查除前述主动脉粥样 硬化的表现外，选择性动脉造影可显示管腔狭窄或动脉瘤样病变，以及病变的所在部位、范围和程度 有助于确定介入或外科治疗的适应证和选择手术方式。多普勒超声检查有助于判断动脉的血流情况 和血管病变。心电图检查、超声心动图检查、放射性核素心脏检查和负荷试验所示的特征性变化有助
第四章动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心莊病 217 于诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病。CT血管造影(CTA)和磁共振显像血管造影(MRA)可无创显像 动脉粥样硬化病变。冠状动脉造影是诊断冠状动脉粥样硬化最直接的方法。血管内超声显像是辅助 血管内介入治疗的腔内检查方法 【诊新与鉴别诊断】 本病发展到相当程度，尤其是有器官明显病变时诊断并不困难，但早期诊断很不容易。年长病人 如检查发现血脂异常，X线、超声及动脉造影发现血管狭窄性或扩张性病变，应首先考虑诊断本病。 主动脉粥样硬化引起的主动脉变化和主动脉瘤，需与梅毒性主动脉炎和主动脉瘤以及纵隔肿瘤 相鉴别；冠状动脉粥样硬化引起的心绞痛和心肌梗死，需与冠状动脉其他病变所引起者相鉴别：脑动 脉粥样硬化所引起的脑血管意外，需与其他原因引起的脑血管意外相鉴别：肾动脉粥样硬化所引起的 高血压，需与其他原因的高血压相鉴别：肾动脉血栓形成需与肾结石相鉴别：四肢动脉粥样硬化所产 生的症状需与其他病因的动脉病变所引起者鉴别 【预后 本病预后随病变部位、程度、血管狭窄发展速度、受累器官受损情况和有无并发症而不同。病变 涉及心、脑、肾等重要脏器动脉则预后不良。 【防治】 首先应积极预防动脉粥样硬化的发生。如已发生应积极治疗，防止病变发展并争取逆转。已发 生并发症者应及时治疗，防止其恶化，延长病人寿命。 (一)一般防治 1,积极控制与本病有关的一些危险因素包括高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖症等。 2.合理的膳食控制膳食总热量，以维持正常体重为度，一般以BM20-24kg/m为正常体重； 或以腰围为标准，一般以女性≥80cm、男性≥85cm为超标。超重或肥胖者应减少每日进食的总热量 减少胆固醇摄人，并限制酒及含糖食物的摄人。合并有高血压或心力衰竭者应同时限制食盐。不少 学者认为，本病的预防措施应从儿童期开始，即儿童也不宜进食高胆固醇、高动物性脂肪的饮食，亦宜 避免摄食过量，防止发胖 3.活当的体力劳动和体育活动参加一定的体力劳动和体育活动，对预防肥胖、锻炼循环系统 的功能和调整血脂代谢均有益，是预防本病的一项积极措施。体力活动量应根据身体情况、体力活动 习惯和心脏功能状态而定，以不过多增加心脏负担和不引起不适感觉为原则。体育活动要循序渐进， 不宜勉强作剧烈活动 4.合理安排工作和生活 生活要有规律，保持乐观、愉快的情绪。避免过度劳累和情绪激动。 注意劳逸结合，保证充分睡眠 5.棍倡戒烟限酒 (二)药物治疗 1.调整血脂药物血脂异常的病人，应首选降低TC和LDL-C为主的他汀类调脂药，其他还包括 贝特类、依折麦布和PCSK9抑制剂等 2.抗血小板药物抗血小板黏附和聚集的药物，可防止血栓形成，有助于防止血管阻塞性病变 发展，用于预防动脉血栓形成和栓塞。最常用的口服药为阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛 引哚布芬和西洛他唑；静脉药物包括阿昔单抗、替罗非班、埃替非巴肽等药物。 3.溶栓药物和抗凝药物对动脉内形成血栓导致管腔狭窄或阻塞者，可用溶栓药物，包括徒激 酶、阿替普酶等。抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素，华法林以及新型口服抗凝药 4.改善心脏重构和预后的药物如ACEI或ARB等。 5.针对缺血症状的相应治疗 如心绞痛时应用血管扩张剂（硝酸酯类等）及B受体拮抗剂等 (三)介入和外科手术治疗 包括对狭窄或闭塞的血管，特别是冠状动脉、肾动脉和四肢动脉施行血运重建或旁路移植手术