第一篇总论 表1-2-5三环类抗抑郁药的血浆药浓度与临床疗效的关系 药物 适应证 研究论病人认为有关系认为无关系剂量范围可能的有效 总数的论文数的论文数(mg/d) (mg/L) 丙咪嗪 废年 75~300>180 去甲替林 30~10050~150 阿米替林 去甲丙咪嗪 茂年抑郁症 13321 2290 175~30075~160 多虑平 成年抑郁症 75~300 >110 普罗替林 成年抑郁症 青年前期 1.5~5.0 150~250 mg/kg/d 丙咪嗪/去 儿童遗尿症 25~75 (摘自吴莱文主编治疗药物监测) 值得指出的是,目前国内许多著作和文献中所收载的某些药物的血药浓度范围与药 代动力学的参数值多数来自国外的文献资料,由于中国人和西方白人之间存在较大的差 异。因此引用文献参考值时应注意这一问题。图1-2-5是28例精神分裂症病人服用 氯氮平治疗期间体内血药浓度的测定结果 由图可见,用病人自身的平均参数算得的血药浓度理论值与实测值较为接近 (344.IVS372.2ng/ml),但用外国文献参数求算的理论值与实测值相差甚远 (690.5VS372.7ng/ml)。提示给药剂量个体化时应尽量采用病人自身血药浓度测定后求 得的参数,某些时候必须采用文献平均参数时应充分了解此种种族差异的存在问题。 C (ng/ml) bung AWN 治 14d 时间(d) 图1-2-5用不同药代动力学参数计算28例病人 服药后的理论血浓度值与实际测定值 0一用本组28例病人的参数值求得第四周时的理论浓度(C=3441ng
表 ! " # " $ 三环类抗抑郁药的血浆药浓度与临床疗效的关系 药物 适应证 研究论 文 数 病人 总数 认为有关系 的论文数 认为无关系 的论文数 剂量范围 （%& ’ (） 可能的有效 浓度范围 （%& ’ )） 丙咪嗪 成年抑郁症 !* #+# , ! -$ . +** / !0* 去甲替林 成年抑郁症 !# +,- - $ +* . !** $* . !$* 阿米替林 成年抑郁症 !! +#! - 1 -$ . +** !#* . #$* 去甲丙咪嗪 成年抑郁症 + $2 # ! -$ . +** -$ . !2* 多虑平 成年抑郁症 + 1# # ! -$ . +** / !!* 普罗替林 成年抑郁症 # 1, — !$ . 2* -* . #1* 丙咪嗪 青 年 前 期 抑 郁 症 ! +* — ! 3 $ . $ 3 * %& ’ 4& ’ ( !$* . #$* 丙咪嗪 ’ 去 甲替林 儿童遗尿症 ! 1* ! — #$ . -$ / !$* （摘自吴莱文主编治疗药物监测） 值得指出的是，目前国内许多著作和文献中所收载的某些药物的血药浓度范围与药 代动力学的参数值多数来自国外的文献资料，由于中国人和西方白人之间存在较大的差 异。因此引用文献参考值时应注意这一问题。图 ! " # " $ 是 #0 例精神分裂症病人服用 氯氮平治疗期间体内血药浓度的测定结果： 由图可见，用病人自身的平均参数算得的血药浓度理论值与实测值较为接近 （+11 3 !56+-# 3 #7& ’ %8），但 用 外 国 文 献 参 数 求 算 的 理 论 值 与 实 测 值 相 差 甚 远 （2,* 3 $56+-# 3 -7& ’ %8）。提示给药剂量个体化时应尽量采用病人自身血药浓度测定后求 得的参数，某些时候必须采用文献平均参数时应充分了解此种种族差异的存在问题。 图 ! " # " $ 用不同药代动力学参数计算 #0 例病人 服药后的理论血浓度值与实际测定值 9 : ;·<= ·! 3 #2 5（( >? " >） （@ A4 ·B " @ " 4? ·B *—用本组 #0 例病人的参数值求得第四周时的理论浓度（9 : +11 3 !7& ’ %8） · ## · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 一用顾氏等的参数值求得的理论值(C=301.4ng/m) △-用国外的参数求得的理论值(C=690.5ng/ml) 口一实测值(C=372.7ng/m) (五)临床常用的几种剂量调整方法 1.肾衰时动力学参数的求算 药物在体内的主要消除途径为肾脏,当肾功能衰竭时,药物的排泄受阻,其影响的大 小与药物由肾排泄的分数Fu和肾衰的程度有关,肾衰的程度当以肌酐清除率(Clr)为指 标时,有下列公式: Kf=K正常{(-1)xF+1} (1) 0.69 K正常 CLer(r,f Cler(norm 1)×Fu+1 在临床药代动力学研究中,CLer常根据血清肌酐(Scr)按下列公式计算: CLe ( male)=(140-Age)xBW(Kg) CL( female)=CLe(male)x0.9 例如:今有一肾衰女性病人,64岁,体重50kg,Scr=3mg%,每日服地高辛治疗心衰,试求 此病人地高辛的半衰期 解:地高辛的Fu=0.76,正常人的ta2=43h CLcr(male)=(140-64)50/(72×3)=17.6ml/min CLer( female)=17.6x0.9=1584ml/min k=0g8381(2-104+1=551Th 0.693 trf= 126.35h 5.5×10 由于肾功能衰竭t延长了近二倍,故Dn也应缩小二倍 2. Ritschel点法 此方法系只取一次血样同时测定血药浓度与血清肌酐值,由血清肌酐值求出病人的 清除速率常数K, CLer病 =k正(CLcr正 1×Fu 式中S值,男病人为0,女病人为12 然后由K值来计算病人的调整剂量,如病人服用一个试验剂量D后,在消除相某 时间t,取一血样分成2份,一份测定血药浓度为C,另一份测定血清肌酐,由血清肌酐
!—用顾氏等的参数值求得的理论值（! " #$% & ’() * +,） "—用国外的参数求得的理论值（! " -.$ & /() * +,） #—实测值（! " #01 & 0() * +,） （五）临床常用的几种剂量调整方法 % & 肾衰时动力学参数的求算 药物在体内的主要消除途径为肾脏，当肾功能衰竭时，药物的排泄受阻，其影响的大 小与药物由肾排泄的分数 23 和肾衰的程度有关，肾衰的程度当以肌酐清除率（!,45）为指 标时，有下列公式： 65& 7 " 6 正常 !84（5 5& 7&） { [ ( !84（5 (95+）: %) ; 23] < %} （%） =% * 1 5& 7 " $ & -.# 6 正常 !84（5 5& 7&） { [ ( !84（5 (95+）: %) ; 23] < %} （1） 在临床药代动力学研究中，!845 常根据血清肌酐（>45）按下列公式计算： !84 （5 +?,@）" （%’$ : A)@）; BC（6)） 01 ; >45 （#） !84 （5 7@+?,@）" !84 （5 +?,@）; $ & . （’） 例如：今有一肾衰女性病人，-’ 岁，体重 /$D)，>45 " #+)E，每日服地高辛治疗心衰，试求 此病人地高辛的半衰期。 解：地高辛的 23 " $ & 0-，正常人的 =% * 1 " ’#F !84（5 +?,@）"（%’$ : -’）/$（* 01 ; #）" %0 & -+,* +G( !84（5 7@+?,@）" %0 & - ; $ & . " %/ & H’+,* +G( 65& 7 " $ & -.# ’# ; %/ & H’ %1$ { [ ( : %) ; $ & 0-] < % " / & / ; %$I# F =% * 1 5& 7 " $ & -.# / & / ; %$I# " %1- & #/F 由于肾功能衰竭 =% * 1延长了近二倍 ，故 J+ 也应缩小二倍。 1 & KG=L4F@, 点法 此方法系只取一次血样同时测定血药浓度与血清肌酐值，由血清肌酐值求出病人的 清除速率常数 6M， 6M" 6正 !845 病 !845 正 : > { [ ( : %) ; 23] < %} （/） 式中 > 值，男病人为 $，女病人为 %1 然后由 6M值来计算病人的调整剂量，如病人服用一个试验剂量 J试 后，在消除相某一 时间 =N 取一血样分成 1 份，一份测定血药浓度为 !N，另一份测定血清肌酐，由血清肌酐 · 1# · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 Scr,求出K值,代入下式(6)即可计算出达到稳态时的Cw KT (1 式中τ为给药间隔,此式实际上是单室模型口服给药(当t充分大时)计算稳态最小血药 浓度的公式,但系数项用C./e代替。其值相当于纵轴上的截距。 根据计算得到C灬(试),可按下式(7)计算出该患者的调整剂量D两 C(期望 C=(试验) (7) 对于一些因肾功能减退而减小K值的药物,有一些经验公式可供计算,此时只要将下表 1-2-6中的a,b值代入式(8)中,即可算出K病,但比值不能直接应用,必须除以该表中 的K正常得出小于1的分数,乘以正常剂量,即得调整剂量。 K病=a+b×cler 表1-2-6肾功能减退时的剂量调整 K病=a+bCL 药品名称 K(h1)×100 药品名称 K(h·1)×100 0-乙酰地高辛1[0.02 红 霉素 130.37 氨苄青霉素 庆大霉素 羧苄青霉素 卡那霉素 头孢菌素I 林可霉素 头孢菌素Ⅱ 20 0055 头孢菌素Ⅲ 30.67 四环素 0.80.072 氯霉素 甲氧苯青霉素171.23 甲砚霉素 苯唑青霉素 351.05 洋地黄毒甙 0.30.001 青霉素G 1.37 0.80.009 多粘菌素B 脱氧土霉素 多粘菌素E 例:某人的cr=40m/min,庆大霉素正常剂量为80mg/6h,肌注,应如何调整剂量? 解:查表1-2-6,庆大霉素a=2,b=0.28,代入公式求出 K病=13.2,K病/K正常=13.2/3 D调=80mg/6h 3.重复一点法 点法虽然取样少,简单易行,但误差较大, Ritschel(1979)又提出了重复一点法。其 要点是取两个血样,相隔时间是一个给药间隔,计算式如下 24·
!"#，求出 $%值，代入下式（&）即可计算出达到稳态时的 ’(( )*+ ’(( )*+ , ’-. / 0!% . / $% （12 3 / . 4$!% ） （&） 式中!为给药间隔，此式实际上是单室模型口服给药（当 1 充分大时）计算稳态最小血药 浓度的公式，但系数项用 ’- 5 . 41- 代替。其值相当于纵轴上的截距。 根据计算得到 ’(( )* （+ 试），可按下式（6）计算出该患者的调整剂量 7调 ： 7调 , ’(( )* （+ 期望） ’(( )* （+ 试验）8 7试 （6） 对于一些因肾功能减退而减小 $ 值的药物，有一些经验公式可供计算，此时只要将下表 3 / 9 / & 中的 :，; 值代入式（<）中，即可算出 $病 ，但比值不能直接应用，必须除以该表中 的 $正常 得出小于 3 的分数，乘以正常剂量，即得调整剂量。 $病 , : = ; 8 ">"# （<） 表 3 / 9 / & ! !!!!!! 肾功能减退时的剂量调整 药品名称 $病 , : = ;’?"# : ; 正常 $（@ / 3）8 3AA 药品名称 $病 , : = ;’?"# : ; 正常 $（@ / 3） !! 8 3AA B / 乙酰地高辛 3 A C A9 D !! 红霉素 3D A C D6 EA 氨苄青霉素 33 A C EF 6A !! 庆大霉素 9 A C 9< DA 羧苄青霉素 & A C EG &A !! 卡那霉素 3 A C 9G 9E 头孢菌素 H & A C DG 3GA !! 林可霉素 & A C AF 3E 头孢菌素" D A C D6 GA !! 链霉素 3 A C 9& 96 头孢菌素# D A C &6 6A !! 四环素 A C < A C A69 < 氯霉素 9A A C 3A DA !! 甲氧苯青霉素 36 3 C 9D 3GA 甲砚霉素 9 A C 9G 9& !! 苯唑青霉素 DE 3 C AE 3GA 洋地黄毒甙 A C D A C AA3 A C G !! 青霉素 I D 3 C D6 3GA 地高辛 A C < A C AAF 3 C 6 !! 多粘菌素 J 9 A C 3G 3& 脱氧土霉素 D A D 多粘菌素 K < A C 9D D3 例：某人的 ">"# , GA)>5 )*+，庆大霉素正常剂量为 <A)L 5 &@，肌注，应如何调整剂量？ 解：查表 3 / 9 / &，庆大霉素 : , 9，; , A C 9<，代入公式求出 $病 , 3D C 9，$病 5 $正常 , 3D C 9 5 DA 7调 , <A)L 5 &@ 8 3D C 9 DA , DE C 9)L 5 &@ D C 重复一点法 一点法虽然取样少，简单易行，但误差较大，M*1("@.（> 3F6F）又提出了重复一点法。其 要点是取两个血样，相隔时间是一个给药间隔，计算式如下： · 9G · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 时间(h) 图1-2-6口服500mg氯头孢菌素后的动力学参数和血药浓度时间图 动力学参数:滞后时间=0.36/h,K=0.216/h,vd=0.274L/kg,K.=5.775/h D 试中C1和C2分别为t1和t2时间所测得的血药浓度,D为所给剂量。此方法假设前 提是基于一室模型,如为二室模型时,取血时间应在β相,在两次给药间隔期间,K和vd 值都不应有变化。 例如:今给某病人i某药100mg间隔6小时再i00mg在第一次给药后6小时与第2 次给药后6小时各取血一次,测得C1=1.65g/m,C2=2.504g/m,试求算动力学参数。 解:将血药浓度结果代入式(9)及(10)中得: k=(1.65)/(2.5-1.65) =0.111h1 V4=100×e01lkx6/1 4.即在病人服用一试用剂量后,抽取4~5点血样由电子计算机根据血药浓度时间 数据求出动力学参数,并能显示出此参数所确定的图形。例如:某病人口服氯头孢菌素 500mg,测得血药浓度如下 T h) 0.51.03.06.0 C(ug/mD) 8.2 将此数据输入计算机,经非线性拟合后,即可得到下图及各种药动学参数,此方法准 确可靠,但在临床上很难做到。 其它还有 Baves法,轨迹图,诺模图等求算血药浓度的方法,这里不加详述
图 ! " # " $ 口服 %&&’( 氯头孢菌素后的动力学参数和血药浓度)时间图 动力学参数：滞后时间 * & + ,$ - .，/ * & + #!$ - .，01 * & + #234 - 5(，/6 * % + 22% - . / * 78 9! （9# " 9!） ! （:） ;1 * < = > )5? 9! （!&） 试中 9! 和 9# 分别为 ?! 和 ?# 时间所测得的血药浓度，< 为所给剂量。此方法假设前 提是基于一室模型，如为二室模型时，取血时间应在"相，在两次给药间隔期间，/ 和 ;1 值都不应有变化。 例如：今给某病人 @0 某药 !&&’(，间隔 $ 小时再 @0!&&’(，在第一次给药后 $ 小时与第 # 次给药后 $ 小时各取血一次，测得 9! * !+$% #( - ’7，9# * #+%& #( - ’7，试求算动力学参数。 解：将血药浓度结果代入式（:）及（!&）中得： / * 7（8 ! + $%）（- # + % " ! + $%） $ * & + !!!.)! ;1 * !&& = > )& + !!! = $ - ! + $% * ,! + !3! 3 + 即在病人服用一试用剂量后，抽取 3 A % 点血样由电子计算机根据血药浓度)时间 数据求出动力学参数，并能显示出此参数所确定的图形。例如：某病人口服氯头孢菌素 %&&’(，测得血药浓度如下： B（.） & + % ! + & , + & $ + & 9（#( - ’7） !3 #, !% C + # 将此数据输入计算机，经非线性拟合后，即可得到下图及各种药动学参数，此方法准 确可靠，但在临床上很难做到。 其它还有 D6E>F 法，轨迹图，诺模图等求算血药浓度的方法，这里不加详述。 · #% · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 治疗药物监测的临床意义 治疗药物监测作为提高药物治疗效果,减少药物不良反应的手段,在不同医院有不 完全相同的要求,因而其临床上的意义也就不同,现就一般意义简述如下 (一)调整给药方案 长期以来,临床医师在对病人的治疗中多系根据药物学手册的平均剂量和临床经验 来确定病人用药方案,经一段时间用药后,再根据疗效和副反应来决定增加或减少剂量 这种方法既费时,也会给病人造成一定的风险。而通过血药浓度测定,对于许多已知有 效血药浓度范围的药物,能很快使其达到最佳治疗浓度范围,症状可尽快得以控制,从而 减轻病人的痛苦,缩短住院周期。如用氨茶碱治疗支气管哮喘时,血药浓度与效应有很 好的相关性,血药浓度在6~20μg/ml范围内时,哮喘控制良好,低于6g/ml时无效,高 于20μg/ml时,则出现毒性反应。其它如三环类抗抑郁药物,抗心律失常药物也是如此。 因此通过血药浓度测定,调整给药剂量或时间能够尽快使血药浓度控制在最佳范围,从 而达到最大治疗效应,防止副反应的发生。 (二)作为评价病人是否按医嘱服药的有效手段 据统计长期报药的慢性病人平均有一半未遵医嘱服药,其中结核病人45%,糖尿病 人52%,慢性阻塞性肺疾病人54%,青光眼病人58%,神经官能症病人50%,精神分裂症 病人60%,高血压病人40%,1989~1990年对本院精神科病房服用氯氮平住院病人进行 了40人次160多份血样监测,发现未顺从服药者7例(17.5%)。因此,通过TDM监测 才能分辨何者是真正的治疗失败,或因病人未遵医嘱服药而造成的治疗效果不好 (三)防止药物过量中毒 许多药物除血药浓度与治疗效应之间有密切相关外,毒副反应与血药浓度之间亦存 在正相关。 Rivera-calimlim报告,每天服氯丙嗪400mg,测得血药浓度为855-1072ng/ml 时,可出现不随意运动,当剂量减少,血浓度降至216~308ng/ml时,上述副反应消失 三环类(TCAs)抗抑郁药对心脏和神经系统有严重毒性,且与血中浓度密切相关,心脏毒 性反应在开始时无症状,随后突然出现危及生命的症状。TCAs对中枢神经系统的毒性 能使潜在的精神症状加了剧,此时常易使临床医生做出使症状更加恶化的用药方案(如 加量或合并用药)。因此在使用TCAs时如果有TDM的配合就完全可以防止上述心脑 毒性的发生。此外地高辛、锂盐、茶碱、苯妥英钠等有效浓度范围小的药物均应在TDM 的监测下防止中毒反应的发生 (四)作为临床辅助诊断的手段 有些药物已知血药浓度与效应有较好的相关性,但临床用药过程中,尽管剂量达到 最大,测定血药浓度时也已达到有效浓度范围,但临床效果并不明显,此时临床医生应考 虑诊断是否正确?如果无TDM监测一味增大剂量则可能导致严重后果。 26·
三、治疗药物监测的临床意义 治疗药物监测作为提高药物治疗效果，减少药物不良反应的手段，在不同医院有不 完全相同的要求，因而其临床上的意义也就不同，现就一般意义简述如下： （一）调整给药方案 长期以来，临床医师在对病人的治疗中多系根据药物学手册的平均剂量和临床经验 来确定病人用药方案，经一段时间用药后，再根据疗效和副反应来决定增加或减少剂量。 这种方法既费时，也会给病人造成一定的风险。而通过血药浓度测定，对于许多已知有 效血药浓度范围的药物，能很快使其达到最佳治疗浓度范围，症状可尽快得以控制，从而 减轻病人的痛苦，缩短住院周期。如用氨茶碱治疗支气管哮喘时，血药浓度与效应有很 好的相关性，血药浓度在 ! " #$ !% & ’( 范围内时，哮喘控制良好，低于 ! !% & ’( 时无效，高 于 #$ !% & ’( 时，则出现毒性反应。其它如三环类抗抑郁药物，抗心律失常药物也是如此。 因此通过血药浓度测定，调整给药剂量或时间能够尽快使血药浓度控制在最佳范围，从 而达到最大治疗效应，防止副反应的发生。 （二）作为评价病人是否按医嘱服药的有效手段 据统计长期报药的慢性病人平均有一半未遵医嘱服药，其中结核病人 )*+，糖尿病 人 *#+，慢性阻塞性肺疾病人 *)+，青光眼病人 *,+，神经官能症病人 *$+，精神分裂症 病人 !$+，高血压病人 )$+，-.,. " -..$ 年对本院精神科病房服用氯氮平住院病人进行 了 )$ 人次 -!$ 多份血样监测，发现未顺从服药者 / 例（-/ 0 *+）。因此，通过 123 监测 才能分辨何者是真正的治疗失败，或因病人未遵医嘱服药而造成的治疗效果不好。 （三）防止药物过量中毒 许多药物除血药浓度与治疗效应之间有密切相关外，毒副反应与血药浓度之间亦存 在正相关。456789:;9(5’(5’ 报告，每天服氯丙嗪 )$$’%，测得血药浓度为 ,** " -$/#<% & ’( 时，可出现不随意运动，当剂量减少，血浓度降至 #-! " =$,<% & ’( 时，上述副反应消失。 三环类（1>?@）抗抑郁药对心脏和神经系统有严重毒性，且与血中浓度密切相关，心脏毒 性反应在开始时无症状，随后突然出现危及生命的症状。1>?@ 对中枢神经系统的毒性 能使潜在的精神症状加了剧，此时常易使临床医生做出使症状更加恶化的用药方案（如 加量或合并用药）。因此在使用 1>?@ 时如果有 123 的配合就完全可以防止上述心脑 毒性的发生。此外地高辛、锂盐、茶碱、苯妥英钠等有效浓度范围小的药物均应在 123 的监测下防止中毒反应的发生。 （四）作为临床辅助诊断的手段 有些药物已知血药浓度与效应有较好的相关性，但临床用药过程中，尽管剂量达到 最大，测定血药浓度时也已达到有效浓度范围，但临床效果并不明显，此时临床医生应考 虑诊断是否正确？如果无 123 监测一味增大剂量则可能导致严重后果。 · #! · 第一篇 总 论