第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 定常需血药浓度的实测数据,用米曼氏方程计算。如苯妥英钠,vd=0.65L/kg,f=0.9 F=1.0,要达到有效血药浓度20mg/L,70kg病人的DL为 DL Vd.C 65Lkg×70k×20n 0.92×1.0 mg/L=989 mg 苯妥英钠的DL常用来控制惊厥发作状态,为了防止静注药物过快,来不及向组织转 移而引起高血药浓度,DL应缓慢静注以免心血管毒性反应。 假如这个病人用维持量300mg/d苯妥英钠并不能完全控制癫痫发作,监测发现其血 药浓度为8mg/L,要使稳态血药浓度达到5mg/L,假定米氏常数Km为4mg/L,用米曼 氏方程计算,日剂量应作如下调整 令给药速率等于消除速率,即 Vm·C fF·RA= 其中,Ⅴm:药物最大消除速率,C:要求达到平均稳态血药浓度。重排上式: fF·RA·(Km+C)_0.92×1.0×300mg/d(4mg/L+8mg/L) 414mg/d 把(2)重排,并把f,F,Vm,C,Km代入: 414mg/d×15mg/L (4mg/L+15mg/L)×0.92×1. =355mg/d 从计算可见,18%的苯妥英钠剂量调整可引起近100%血药浓度改变,说明按零级消 除动力学消除的药物决定维持量的困难所在。 4.肾功能不全时药物剂量调整:由于消除器官功能改变可影响药物CL和血药浓 度,反映肾小球过滤率的肌酐CL常作为肾功能不全调整剂量的依据。肾功能不全时对 自肾排泄药物消除的影响可用病人和正常人的肌酐CL的比率来估计,也可以用与肌酐 CL成比例的血清肌酐量来计算,但准确性较低。 根据肾功能不全病人的肌酐清除率CLa估计病人地高辛清除率CL举例说明如下 在正常人,地高辛清除率CL。包括肾的清除率CL。s和肾外器官清除率CL。ε CL。=CL,CLuE CLn=CL×尿原形药百分数=130mL/min(70)kg]×0.60=78 mL/min(70)kg CLnE=CL--CIx=130-78=52mL[min(70)kg]在肌酐清除率 CL为30 mLImin(70)kg]肾功能不全病人(正常肌酐清除率CL-=120 mL/min (70)kg],地高辛肾清除率(CLg)为 CLoR=CLn X CLo er /CLn-er=78mL/ min(70)kg]x 30/120=20mL/min(70)kg] 从而估计在肾功能不全病人地高辛CL CL= CLr +CLF=20+52=72mL/min(70kg]
定常需血药浓度的实测数据，用米曼氏方程计算。如苯妥英钠，!" # $ % &’( ) *+，, # $ % -.， / # 0 % $，要达到有效血药浓度 .$1+ ) (，2$*+ 病人的 3( 为： 3( # !"·45 , ·/ # $ % &’( ) *+ 6 2$* 6 .$1+ ) ( $ % -. 6 0 % $ # -7-1+ 苯妥英钠的 3( 常用来控制惊厥发作状态，为了防止静注药物过快，来不及向组织转 移而引起高血药浓度，3( 应缓慢静注以免心血管毒性反应。 假如这个病人用维持量 8$$1+ ) " 苯妥英钠并不能完全控制癫痫发作，监测发现其血 药浓度为 71+ ) (，要使稳态血药浓度达到 0’1+ ) (，假定米氏常数 91 为 :1+ ) (，用米曼 氏方程计算，日剂量应作如下调整： 令给药速率等于消除速率，即： , ·/·;< # !1·45 91 = 45 其中，!1：药物最大消除速率，45：要求达到平均稳态血药浓度。重排上式： *1 # , ·/·;<·（91 = 45） 45 # $ % -. 6 0 % $ 6 8$$1+ ) （" :1+ ) ( = 71+ ) (） 71+ ) ( # :0:1+ ) " 把（.）重排，并把 ,，/，!1，45，91 代入： ;< # :0:1+ ) " 6 0’1+ ) ( （:1+ ) ( = 0’1+ ) (）6 $ % -. 6 0 % $ # 8’’1+ ) " 从计算可见，07>的苯妥英钠剂量调整可引起近 0$$>血药浓度改变，说明按零级消 除动力学消除的药物决定维持量的困难所在。 : % 肾功能不全时药物剂量调整：由于消除器官功能改变可影响药物 4( 和血药浓 度，反映肾小球过滤率的肌酐 4( 常作为肾功能不全调整剂量的依据。肾功能不全时对 自肾排泄药物消除的影响可用病人和正常人的肌酐 4( 的比率来估计，也可以用与肌酐 4( 成比例的血清肌酐量来计算，但准确性较低。 根据肾功能不全病人的肌酐清除率 4(5，?@估计病人地高辛清除率 4(5 举例说明如下： 在正常人，地高辛清除率 4(A 包括肾的清除率 4(（A，;）和肾外器官清除率 4(A，B 4(A # 4(A，; 4(A，B 4(A，; # 4(A 6 尿原形药百分数 # 08$1(［) 1CA（% 2$）*+］6 $ % &$ # 271(［) 1CA（% 2$）*+］ 4(A，B # 4(A D 4(A，; # 08$ D 27 # ’.1(［) 1CA（% 2$）*+］在 肌 酐 清 除 率 4(5，E@为 8$1(［) 1CA（% 2$）*+］肾功能不全病人（正常肌酐清除率 4(5，E@ # 0.$1(［) 1CA% （2$）*+］，地高辛肾清除率（4(5，;）为： 4(5·; # 4(A 6 4(5·E@ ) 4(A·E@ # 271(［) 1CA（% 2$）*+］6 8$ ) 0.$ # .$1(［) 1CA（% 2$）*+］ 从而估计在肾功能不全病人地高辛 4(5 4(5 # 4(5，; = 4(A，B # .$ = ’. # 2.1(［) 1CA（% 2$）*+］ · 02 · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 然后,根据CL和地高辛有效血药浓度用上述公式(1)计算RA,确定剂量和合理的 给药间隔时间。 第三节治疗药物监测 概述 治疗药物监测(TDM),是药物代谢动力学理论在药物治疗学中的具体应用。其目的 是通过对病人血液或其它体液中的药物浓度的测定,研究临床用药过程中,人体对药物 的吸收、分布、代谢及排泄的影响,从而使给药方案个体化,以提高疗效,避免或减少毒副 反应的发生 、治疗药物监测的主要内容 (一)给药方案个体化 在临床用药过程中经常可以遇到不同的病人在服用同一剂量的同样药物时,有些病 人可能无效,而另一些病人则可能出现不良反应或严重的毒性反应。原因之一是病人存 在个体差异,包括种族、年龄、性别、病理和生理状况、饮食、环境、给药方式与途径、疗程 等。故而血药浓度也存在较大的差异。通过对个体病人血药浓度的测定,可以利用临床 药动学的原理制定出具体用药方案,从而达到最适合的用药剂量,最佳的疗效和最小的 毒副反应,这就是个体化给药方案 在临床实践中,个体化给药方案实施步骤可用表1-2-1表示: 表1-2-1给药个体化程序图 选择药物及给药途径 确定给药方案 约 观察临床效果」 测定血药浓度 处理数据,求出动力学参数 必要时,根据新的参数重新 确定给药方案 摘自陈刚主编治疗药物临测) 18·
然后，根据 !"# 和地高辛有效血药浓度用上述公式（$）计算 %&，确定剂量和合理的 给药间隔时间。 第三节 治疗药物监测 一、概述 治疗药物监测（’()），是药物代谢动力学理论在药物治疗学中的具体应用。其目的 是通过对病人血液或其它体液中的药物浓度的测定，研究临床用药过程中，人体对药物 的吸收、分布、代谢及排泄的影响，从而使给药方案个体化，以提高疗效，避免或减少毒副 反应的发生。 二、治疗药物监测的主要内容 （一）给药方案个体化 在临床用药过程中经常可以遇到不同的病人在服用同一剂量的同样药物时，有些病 人可能无效，而另一些病人则可能出现不良反应或严重的毒性反应。原因之一是病人存 在个体差异，包括种族、年龄、性别、病理和生理状况、饮食、环境、给药方式与途径、疗程 等。故而血药浓度也存在较大的差异。通过对个体病人血药浓度的测定，可以利用临床 药动学的原理制定出具体用药方案，从而达到最适合的用药剂量，最佳的疗效和最小的 毒副反应，这就是个体化给药方案。 在临床实践中，个体化给药方案实施步骤可用表 $ * + * $ 表示： 表 $ * + * $ 给药个体化程序图 · $, · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 (二)血药浓度监测在给药方案个体化中的作用 1.可了解病人是否按医嘱方案用药,这一点对于长期用药的病人,特别是精神病人 十分重要。 2.可考察药物的生产厂家,批号、生物利用度的情况。 3.了解病人体内药代动力学的个体差异 4.建立的血药浓度范围能否反映作用部位的浓度 5.控制了作用部位的浓度,是否能保证满意的疗效。 6.观察并了解其它药物的相互作用。 (三)需要进行血药浓度监测的条件和药物 1.治疗指数窄的药物,如地高辛、锂盐、茶碱等 2.中毒症状容易和疾病本身相混淆的药物,如三环类抗抑郁药物,过量时的症状与 抑郁症状加重相似,医师容易误认为治疗效果不好而加大剂量或合用其它药物。苯妥英 中毒时引起的抽搐与癫痫发作不易区别,地高辛过量时引起心律失常等。 3.个体差异大,特别是应用了具有遗传种族差异的药物。 4.用于同一种药物因治疗目的不同,血药浓度范围不同的情况,如水杨酸用于镇痛、 抗风湿、抗炎时,其剂量和血药浓度范围相差较大 5.在治疗剂量范围内,具有非线性动力学代谢的药物,如苯妥英等。 6.需要长期用药的病人,如抗精神病药,抗癫痫药等,由于病人需要几年十几年乃至 几十年连续用药治疗,病人的饮食习惯,生活环境、年龄、体重、体内指肪的改变、其它疾 病合并用药等均可能改变药物的吸收、分布和血药浓度。此外,由于长期用药,药物来源 的更换等可变因素会更多。因此对这些病人须长期定期监测。 7.了解病人服药依从性。 8.合并用药时,药物的相互作用。 9.常规剂量时出现毒副反应 10.病人肝肾功能损伤时。 药物过量中毒 12.需要调整剂量或改变药物剂型时。 个临床医生在申请血药浓度监测时还必须考虑以下几个问题: 1.TDM可以得到何种对治疗有用的资料? 2.所监测的药物是否有已知的有效浓度范围,监测的目的是什么? 3.血药浓度过高或过低对病人的疗效或不良反应有何影响? 4.从治疗效果与病人的经济负担考虑,TDM是否值得 为了解决上述问题表1-2-2,1-2-3可供参考
（二）血药浓度监测在给药方案个体化中的作用 ! " 可了解病人是否按医嘱方案用药，这一点对于长期用药的病人，特别是精神病人 十分重要。 # " 可考察药物的生产厂家，批号、生物利用度的情况。 $ " 了解病人体内药代动力学的个体差异。 % " 建立的血药浓度范围能否反映作用部位的浓度。 & " 控制了作用部位的浓度，是否能保证满意的疗效。 ’ " 观察并了解其它药物的相互作用。 （三）需要进行血药浓度监测的条件和药物 ! " 治疗指数窄的药物，如地高辛、锂盐、茶碱等。 # " 中毒症状容易和疾病本身相混淆的药物，如三环类抗抑郁药物，过量时的症状与 抑郁症状加重相似，医师容易误认为治疗效果不好而加大剂量或合用其它药物。苯妥英 中毒时引起的抽搐与癫痫发作不易区别，地高辛过量时引起心律失常等。 $ " 个体差异大，特别是应用了具有遗传种族差异的药物。 % " 用于同一种药物因治疗目的不同，血药浓度范围不同的情况，如水杨酸用于镇痛、 抗风湿、抗炎时，其剂量和血药浓度范围相差较大。 & " 在治疗剂量范围内，具有非线性动力学代谢的药物，如苯妥英等。 ’ " 需要长期用药的病人，如抗精神病药，抗癫痫药等，由于病人需要几年十几年乃至 几十年连续用药治疗，病人的饮食习惯，生活环境、年龄、体重、体内指肪的改变、其它疾 病合并用药等均可能改变药物的吸收、分布和血药浓度。此外，由于长期用药，药物来源 的更换等可变因素会更多。因此对这些病人须长期定期监测。 ( " 了解病人服药依从性。 ) " 合并用药时，药物的相互作用。 * " 常规剂量时出现毒副反应。 !+ " 病人肝肾功能损伤时。 !! " 药物过量中毒。 !# " 需要调整剂量或改变药物剂型时。 一个临床医生在申请血药浓度监测时还必须考虑以下几个问题： ! " ,-. 可以得到何种对治疗有用的资料？ # " 所监测的药物是否有已知的有效浓度范围，监测的目的是什么？ $ " 血药浓度过高或过低对病人的疗效或不良反应有何影响？ % " 从治疗效果与病人的经济负担考虑，,-. 是否值得？ 为了解决上述问题表 ! / # / #，! / # / $ 可供参考。 · !* · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 表1-2-2水杨酸血药浓度与疗效和毒性的关系 血药浓度(yg/ml) 50~100 350~450 1600 疗效或中毒症状 抗风湿 抗炎 表1-2-3目前认为进行TDM有意义的药物 药名 抗癫痫药 苯妥英·酰胺咪嗪苯巴比妥扑痫酮乙琥胺丙戊酸 抗心率失常药 利多卡因奎尼丁‘普鲁卡因胺异丙吡胺普萘洛尔(心得安) 强心药 地高辛 三环类抗抑郁药 阿米替林去甲阿米替林丙咪嗪去甲丙咪嗪 抗躁狂症药 氨基甙类抗生素 庆大霉素链霉素丁胺卡那霉素妥布霉素卡那霉素 其它抗生素 氯霉素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤 有““”号者,为最需要监测的药物 (四)确定和选择最佳血药浓度的范围 如前所述,血药浓度的测定必须有明确的目的,所测药物必须有最佳的有效浓度范 临床效用 有效治疗范围 治疗窗 血浓度 图1-2-3抗精神病药物血浓度与临床效 应和毒性反应关系曲线 围或者是某种副反应与血药浓度有相关性,或者是药物中毒时进行连续的动态观察,否 则测定结果将毫无意义。某些抗精神病药物的血药浓度与临床疗效之间有显著相关性
表 ! " # " # 水杨酸血药浓度与疗效和毒性的关系 血药浓度（!$ % &’） () * !)) + #() ,() * -() + (() + !.)) 疗效或中毒症状 镇痛 抗风湿 抗炎 中毒 致死 表 ! " # " , 目前认为进行 /01 有意义的药物 类 别 药 名 抗癫痫药 苯妥英! 酰胺咪嗪 苯巴比妥 扑痫酮 乙琥胺 丙戊酸 抗心率失常药 利多卡因 奎尼丁! 普鲁卡因胺 异丙吡胺 普萘洛尔（心得安） 强心药 地高辛! 抗哮喘药 茶碱! 三环类抗抑郁药! 阿米替林 去甲阿米替林 丙咪嗪 去甲丙咪嗪 抗躁狂症药 锂! 氨基甙类抗生素 庆大霉素! 链霉素 丁胺卡那霉素 妥布霉素 卡那霉素 其它抗生素 氯霉素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤! 免疫抑制剂 环孢霉素 有“!”号者，为最需要监测的药物 （四）确定和选择最佳血药浓度的范围 如前所述，血药浓度的测定必须有明确的目的，所测药物必须有最佳的有效浓度范 图 ! " # " , 抗精神病药物血浓度与临床效 应和毒性反应关系曲线 围或者是某种副反应与血药浓度有相关性，或者是药物中毒时进行连续的动态观察，否 则测定结果将毫无意义。某些抗精神病药物的血药浓度与临床疗效之间有显著相关性， · #) · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 但其特点是超过一定的血药浓度时,再提高血药浓度并不提高疗效,相反血药浓度升高 时,会使药物的副作用随之增加,即血药浓度与临床疗效呈一个倒“U”型曲线,此即许多 文献中提出的所谓治疗窗问题。如图1-2-3 表1-2-4临床上需要监测药物的特性及监测的主要目的 特性 监测目的 有效药物浓度范围狭窄 防止药物副作用 药物动力学参数受药物浓度影响(非一次动力学)调整剂量不易 动力学参数受个人差异影响大 防止血浆药物浓度过高 疗效不易评估 代替疗效,为治疗的指标 药物的副作用和所患疾病不易医分 帮助达到预防目的 确定病人是否遵照医嘱用药 氯氮平的有效血药浓度虽然尚未最后确定,但多数认为其血药浓度在400~600ng/ ml范围内疗效较好,高于700ng/ml以上时,副作用明显增多。抗心率失常药普鲁卡因胺 的有效血药浓度范围研究较早,其有效浓度范围、效应与副反应的关系如图1-2-4所 毒性 <2>46>8-10>12-16 2-4>68>10-12>16 26919968892111017937 图1-2-4血清普鲁卡因胺浓度与疗 效及毒性的关系 此系306例住院病人的测定结果,图下行 的数字表示每个浓度范围内的样品数(自 Koch-Weser J 1981) 目前三环抗郁药物的有效血药浓度与临床效应之间的关系研究得较多,一些新的抗 抑郁药物,如5-HT摄取抑制剂的研究也是热点。表1-2-5是一些抗抑郁药物的血药 浓度范围与临床效应的结果
但其特点是超过一定的血药浓度时，再提高血药浓度并不提高疗效，相反血药浓度升高 时，会使药物的副作用随之增加，即血药浓度与临床疗效呈一个倒“!”型曲线，此即许多 文献中提出的所谓治疗窗问题。如图 " # $ # %。 表 " # $ # & 临床上需要监测药物的特性及监测的主要目的 特 性 监 测 目 的 有效药物浓度范围狭窄 防止药物副作用 药物动力学参数受药物浓度影响（非一次动力学） 调整剂量不易 动力学参数受个人差异影响大 防止血浆药物浓度过高 疗效不易评估 代替疗效，为治疗的指标 药物的副作用和所患疾病不易医分 帮助诊断 预防用给药 帮助达到预防目的 慢性疾病需长期给药 确定病人是否遵照医嘱用药 氯氮平的有效血药浓度虽然尚未最后确定，但多数认为其血药浓度在 &’’ ( )’’*+ , -. 范围内疗效较好，高于 /’’*+ , -. 以上时，副作用明显增多。抗心率失常药普鲁卡因胺 的有效血药浓度范围研究较早，其有效浓度范围、效应与副反应的关系如图 " # $ # & 所 示。 图 " # $ # & 血清普鲁卡因胺浓度与疗 效及毒性的关系 此系 %’) 例住院病人的测定结果，图下行 的数字表示每个浓度范围内的样品数（自 0123 # 45657 8 "9:"） 目前三环抗郁药物的有效血药浓度与临床效应之间的关系研究得较多，一些新的抗 抑郁药物，如 ; # <= 摄取抑制剂的研究也是热点。表 " # $ # ; 是一些抗抑郁药物的血药 浓度范围与临床效应的结果。 · $" · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测