第一篇总论 曲线升段主要是吸收过程(此时消除过程已经开始)。曲线在峰值浓度(Cmax)时吸 收速度与消除速度相等。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(Tpk),曲线降段主 要是药物消除过程。血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期( elimination half-life time)。血药浓度超过有效浓度(低于中毒浓度)的时间称为有效期( effective peroid)。曲 线下面积( area under the curve,AUC)与吸收入体循环的药量成比例,反映进入体循环药 物的相对量,常用来计算药物的生物利用度。生物利用度是药物制剂质量的一个重要指 标 三、药动学参数 大多数药物通过和药物受体相互作用而产生效应,但能和受体等初始作用部位结合 而产生效应的药物分子仅占进入体内药量的极小部分,虽然受体等药物作用部位附近的 药物浓度和效应有最直接的量效关系,但难以测定。鉴于血液是药物吸收、分布和消除 的必经之路,大多数药物在分布到达动态平衡后,血药浓度和受体附近的药物浓度保持 平行,故有可能通过血药浓度的测定了解药物的效应,对药物疗效提供定量的依据。有 助于对药物给药方案制定提供定量依据。 药动学参数可用来说明体内药量随时间改变的特征。血药浓度的高低取决于药物 的吸收、分布和消除。其药动学参数分别用生物利用度( bioavailability,F)表观分布容积 ( apparent volume of distribution,vd)和清除率( clearance,CL)来表示。附录所列举的药动 学参数是各药在正常人的平均值,其数值随年龄等生理状态而改变,又受病理状态尤其 是肝肾功能的影响,在设计给药方案时必须加以考虑 1.生物利用度:生物利用度是指不同剂型的药物吸收并经首关消除后进入体循环的 相对份量及速率。它取决于药物吸收百分率及首关消除的多少,是反应药物吸收的重要 药动学参数 F=(A(进体循环药量2)×100% 药物制剂中有效成分的量在药典有明确要求,尽管药剂的有效成分相等,但如果制 剂的晶形、颗粒大小、崩解度和溶出度的差异未能严格控制,也可造成吸收的量和速率不 一致,从而引起疗效的差异。对高度脂溶性药物影响尤其明显,不同药厂或不同批号的 地高辛,虽然在同一个体口服剂量相同,但临床疗效并不相同,不同厂家或同厂家不同批 号产品地高辛口服血药浓度可相差59% 首关消除明显的药物,口服生物利用度低,和注射给药比较,口服必须用更大剂量才 能达到相当的有效血药浓度。肝清除药物能力的改变能显著影响血药浓度。在门-腔 静脉吻合术后,药物可直接进入体循环而导致药物生物利用度増加,但对首关消除不明 显、口服和注射有效剂量相差不大的药物影响较小
曲线升段主要是吸收过程（此时消除过程已经开始）。曲线在峰值浓度（!"#$）时吸 收速度与消除速度相等。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间（%&’），曲线降段主 要是药物消除过程。血药浓度下降一半的时间称为消除半衰期（()*"*+#,*-+ .#)/ 0 )*/(1 ,*"(）。血药浓度超过有效浓度（低于中毒浓度）的时间称为有效期（(//(2,*3( &(4-*5）。曲 线下面积（#4(# 6+5(4 ,.( 2643(，78!）与吸收入体循环的药量成比例，反映进入体循环药 物的相对量，常用来计算药物的生物利用度。生物利用度是药物制剂质量的一个重要指 标。 三、药动学参数 大多数药物通过和药物受体相互作用而产生效应，但能和受体等初始作用部位结合 而产生效应的药物分子仅占进入体内药量的极小部分，虽然受体等药物作用部位附近的 药物浓度和效应有最直接的量效关系，但难以测定。鉴于血液是药物吸收、分布和消除 的必经之路，大多数药物在分布到达动态平衡后，血药浓度和受体附近的药物浓度保持 平行，故有可能通过血药浓度的测定了解药物的效应，对药物疗效提供定量的依据。有 助于对药物给药方案制定提供定量依据。 药动学参数可用来说明体内药量随时间改变的特征。血药浓度的高低取决于药物 的吸收、分布和消除。其药动学参数分别用生物利用度（9*-#3#*)#9*)*,:，;）、表观分布容积 （#&(+, 3-)6"( -/ 5*<,4*96,*-+，=5）和清除率（2)(#4#+2(，!>）来表示。附录所列举的药动 学参数是各药在正常人的平均值，其数值随年龄等生理状态而改变，又受病理状态尤其 是肝肾功能的影响，在设计给药方案时必须加以考虑。 ? @ 生物利用度：生物利用度是指不同剂型的药物吸收并经首关消除后进入体循环的 相对份量及速率。它取决于药物吸收百分率及首关消除的多少，是反应药物吸收的重要 药动学参数。 ; A （7 （进入体循环药量） B（剂量） ）C ?DDE 药物制剂中有效成分的量在药典有明确要求，尽管药剂的有效成分相等，但如果制 剂的晶形、颗粒大小、崩解度和溶出度的差异未能严格控制，也可造成吸收的量和速率不 一致，从而引起疗效的差异。对高度脂溶性药物影响尤其明显，不同药厂或不同批号的 地高辛，虽然在同一个体口服剂量相同，但临床疗效并不相同，不同厂家或同厂家不同批 号产品地高辛口服血药浓度可相差 FGE。 首关消除明显的药物，口服生物利用度低，和注射给药比较，口服必须用更大剂量才 能达到相当的有效血药浓度。肝清除药物能力的改变能显著影响血药浓度。在门 0 腔 静脉吻合术后，药物可直接进入体循环而导致药物生物利用度增加，但对首关消除不明 显、口服和注射有效剂量相差不大的药物影响较小。 · ?H · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 虽然药物的吸收速率一般不影响多次给药的稳态平均血药浓度,但可影响单次给药 的峰浓度和作用时程,而且,当药物吸收远超过从血液向组织转移速度时(如静注),可在 血液及血流量丰富的组织迅速产生过高的药物浓度。相反,如果药物吸收慢,吸收和分 布同时进行,血药峰浓度较低而延迟(图1-2-2)。药物可能有多个作用部位,分别产生 疗效和不良反应,当药物分布到这些部位的速率不一致时,吸收速率改变可影响药物多 种作用的相对强度 中毒血药浓度 C血药浓 最小有效血药浓度 图1-2-2药物吸收速率对药物作用的影 3药吸收百分率相同,AUC相等。A药吸收过快, 峰浓度超过中毒血药浓度,C药吸收过慢,达不到 有效血药浓度 药物的生物作用的等效性指生物利用度相同,即时量曲线下面积(AUC)、峰浓度 Cmax和达峰时间(Tpk)相同的药物。 2.表观分布容积:药物吸收后在体内的分布是不均匀的,原因为体液被对药物渗透 性不一致的生物膜分隔,或存在对药物亲和力大的组织。但当药物在体内的分布动态过 程达到平衡时,体内药量(A)和血药浓度(C)有正比关系 A=C·Vd 比例常数Ⅴd为药物的表观分布容积,是指药物吸收达到平衡或稳态时,体内药物总 量(A)按血药浓度(C)推算在理论上应占有的体液容积。 Vd=A/ 在70kg体重正常男性,血浆容量约有3L,血容量5.5L,细胞外液12L,总体液容量 42L。然而,大多数药物的vd值大于血浆容量,差异极大。有的药物的Ⅴd大于总体液 容量,如阿司匹林为1L70kg,地高辛44070kg而米帕林更高达50000L/70kg°说明 Ⅴd并不反映体液的真实容量,它是药物分布的独立指标,不受剂量和消除影响。和药物 的酸性电离常数的负对数值(pKa)、血浆蛋白结合率和与其他组织结合率的比值有关 氯磺丙脲、呋塞米和华法林与血浆蛋白结合率高,但和其他组织蛋白极少,Ⅴd约7L/ 70kg;而丙米嗪、去甲替林和普萘洛尔,尽管90%以上的药物和血浆蛋白结合,但和组织
虽然药物的吸收速率一般不影响多次给药的稳态平均血药浓度，但可影响单次给药 的峰浓度和作用时程，而且，当药物吸收远超过从血液向组织转移速度时（如静注），可在 血液及血流量丰富的组织迅速产生过高的药物浓度。相反，如果药物吸收慢，吸收和分 布同时进行，血药峰浓度较低而延迟（图 ! " # " #）。药物可能有多个作用部位，分别产生 疗效和不良反应，当药物分布到这些部位的速率不一致时，吸收速率改变可影响药物多 种作用的相对强度。 图 ! " # " # 药物吸收速率对药物作用的影响 $ 药吸收百分率相同，%&’ 相等。% 药吸收过快， 峰浓度超过中毒血药浓度，’ 药吸收过慢，达不到 有效血药浓度 药物的生物作用的等效性指生物利用度相同，即时量曲线下面积（%&’）、峰浓度 ’()* 和达峰时间（+,-）相同的药物。 # . 表观分布容积：药物吸收后在体内的分布是不均匀的，原因为体液被对药物渗透 性不一致的生物膜分隔，或存在对药物亲和力大的组织。但当药物在体内的分布动态过 程达到平衡时，体内药量（%）和血药浓度（’）有正比关系： % / ’·01 比例常数 01 为药物的表观分布容积，是指药物吸收达到平衡或稳态时，体内药物总 量（%）按血药浓度（’）推算在理论上应占有的体液容积。 01 / % 2 ’ 在 34-5 体重正常男性，血浆容量约有 $6，血容量 7 . 76，细胞外液 !#6，总体液容量 8#6。然而，大多数药物的 01 值大于血浆容量，差异极大。有的药物的 01 大于总体液 容量，如阿司匹林为 !!6 2 34-5，地高辛 884934-5，而米帕林更高达 74 4446934-5。说明 01 并不反映体液的真实容量，它是药物分布的独立指标，不受剂量和消除影响。和药物 的酸性电离常数的负对数值（,:)）、血浆蛋白结合率和与其他组织结合率的比值有关。 氯磺丙脲、呋塞米和华法林与血浆蛋白结合率高，但和其他组织蛋白极少，01 约 36 2 34-5；而丙米嗪、去甲替林和普萘洛尔，尽管 ;4<以上的药物和血浆蛋白结合，但和组织 · !$ · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 蛋白结合更多,它们的Ⅴd在2801/70kg-1050L/70kg 各药物有固定的Ⅴd值,Ⅴd值大的药物,多为亲脂性,主要分布在血管外,血药浓度 较组织药物浓度低;相反,Ⅴd值小的药物,多为亲水性,主要集中在血液,难以透过血管 壁,或有较高的血浆蛋白结合率 3.清除率( clearance,CL):大多数药物的治疗剂量远未达到机体消除药物的最大能 力。这些药物的清除速率和体内药量成正比,被称为一级消除动力学过程。其特点为体 内药物按一定比例消除,单位时间消除药量并不恒定,但如果把单位时间消除药量除以 血药浓度,折算为容积,则变成不依赖体内药量的常数。这常数能反映单位时间内能把 多少容积血中某药全部清除,称为清除率。单位为mL/min或mL/(min·kg),是最重要 的药物消除参数。数值上等于药物的消除速率常数乘以表观分布容积 CL= Kevd 药物CL反映机体消除药物能力的大小,可根据测量药物在体液浓度而进一步定义 为血液药物清除率(CL),血浆药物清除率(CL)和游离药物清除率(CLυ)。药物CL数 值等于各消除器官对药物清除率的总和, CL= CLH CLr Clo CL,CL和CL分别肝药物清除率、肾药物清除率和其他器官(如肺、汗腺等)清除 率。按一级动力学消除的药物CL是定值,只取决于机体消除药物能力,如肝肾功能,不 受体内药量、药物的分布的影响 不同药物有不同的CL,在70kg体重男性,阿米卡星(丁胺卡那霉素)主要从肾排泄, CL为91mL/min,普萘洛尔主要在肝消除,CL为840mL/min,而拉贝洛尔的CL则高达1 750mL/min,远超过流经肝脏血浆量,则主要是它在红细胞的含量远超过血浆引起的。 病人药物的CL可以从尿药浓度、尿量和血药浓度直接计算;也可以从病人的肌酐 清除率或血肌酐间接推算。它反映肾清除药物的能力。如果药物同时有肝肾清除,病人 肾外器官的清除率直接测定较难,但可以从CL、CL及尿原型药所占的百分率来计算。 肾功能不全病人的CL改变是给药物方案调整的主要依据 CL的测定比较困难,但对于理解主要经肝生物转化的药物药动学特点很有帮助。 根据清除率的定义,CL1可写成 CLH-oC-C=Qx Cc C和C分别为进肝和出肝血药浓度:Q为肝血流量;(C-C)C被称为药物的提 取率( extraction ratio),反映肝清除药物的能力。当药物的肝清除能力很强时,C接近 零,CL趋向于Q,药物的CLn主要取决于肝血流量,也就是肝外因素,故称为灌注限制 性清除。如利多卡因,其C可因存在使肝血流下降的因素而减少,在休克时或同用普 萘洛尔时CL下降:但影响肝功能的因素,如肝药酶的诱导和抑制,对利多卡因的CL影
蛋白结合更多，它们的 !" 在 #$%& ’ (%)* + , %-%& ’ (%)*。 各药物有固定的 !" 值，!" 值大的药物，多为亲脂性，主要分布在血管外，血药浓度 较组织药物浓度低；相反，!" 值小的药物，多为亲水性，主要集中在血液，难以透过血管 壁，或有较高的血浆蛋白结合率。 . / 清除率（012343502，6&）：大多数药物的治疗剂量远未达到机体消除药物的最大能 力。这些药物的清除速率和体内药量成正比，被称为一级消除动力学过程。其特点为体 内药物按一定比例消除，单位时间消除药量并不恒定，但如果把单位时间消除药量除以 血药浓度，折算为容积，则变成不依赖体内药量的常数。这常数能反映单位时间内能把 多少容积血中某药全部清除，称为清除率。单位为 7& ’ 785 或 7&（’ 785·)*），是最重要 的药物消除参数。数值上等于药物的消除速率常数乘以表观分布容积。 6& 9 :2·!" 药物 6& 反映机体消除药物能力的大小，可根据测量药物在体液浓度而进一步定义 为血液药物清除率（6&;），血浆药物清除率（6&<）和游离药物清除率（6&=）。药物 6& 数 值等于各消除器官对药物清除率的总和， 6& 9 6&> ? 6&@ ? 6&A 6&>，6&@ 和 6&A 分别肝药物清除率、肾药物清除率和其他器官（如肺、汗腺等）清除 率。按一级动力学消除的药物 6& 是定值，只取决于机体消除药物能力，如肝肾功能，不 受体内药量、药物的分布的影响。 不同药物有不同的 6&，在 (%)* 体重男性，阿米卡星（丁胺卡那霉素）主要从肾排泄， 6& 为 B,7& ’ 785，普萘洛尔主要在肝消除，6& 为 $C%7& ’ 785，而拉贝洛尔的 6& 则高达 , (-%7& ’ 785，远超过流经肝脏血浆量，则主要是它在红细胞的含量远超过血浆引起的。 病人药物的 6&@ 可以从尿药浓度、尿量和血药浓度直接计算；也可以从病人的肌酐 清除率或血肌酐间接推算。它反映肾清除药物的能力。如果药物同时有肝肾清除，病人 肾外器官的清除率直接测定较难，但可以从 6&、6&@ 及尿原型药所占的百分率来计算。 肾功能不全病人的 6& 改变是给药物方案调整的主要依据。 6&> 的测定比较困难，但对于理解主要经肝生物转化的药物药动学特点很有帮助。 根据清除率的定义，6&> 可写成： 6&> 9 D（68 E 6F） 68 9 D G（68 E 6F 68 ） 68 和 6F 分别为进肝和出肝血药浓度；D 为肝血流量；（68 E 6F）’ 68 被称为药物的提 取率（2HI430I8F5 43I8F），反映肝清除药物的能力。当药物的肝清除能力很强时，6F 接近 零，6&> 趋向于 D，药物的 6&> 主要取决于肝血流量，也就是肝外因素，故称为灌注限制 性清除。如利多卡因，其 6&> 可因存在使肝血流下降的因素而减少，在休克时或同用普 萘洛尔时 6& 下降；但影响肝功能的因素，如肝药酶的诱导和抑制，对利多卡因的 6& 影 · ,C · 第一篇 总 论
第二章药物代谢动力学与治疗药物监测 响不大。灌注限制性清除的药物首关效应明显。口服生物利用度较低。当药物的肝清 除能力有限时,C较高,此时药物的CL1不单受限于Q,而且主要由药物的肝提取率决 定,称为能力限制性清除。此时影响肝功能的因素,如肝药酶的诱导和抑制,对药物的 CL影响较大。 CL,药物消除半衰期(ta)和药物消除速率常数(Ke)的关系t2是体内药量(或血药 浓度下降一半所需的时间:Ke是时量曲线消除段的斜率,三者都是反映药物消除的参 数,它们间的关系可用以下公式说明: tin s vd ln2 0. 693Vd t12和ke并不是独立的药动学指标,因同时受Ⅴd以及CL影响。例如庆大霉素CL 小,Ⅴd也小,其t并不长,仅2h。而氯喹CL大,Ⅴd更大,故t不短,达4天多。当疾 病同时改变CL和Ⅴd时,ta改变难以估计。例如在病毒性肝炎病人,甲苯磺丁脲与血浆 蛋白及组织蛋白结合均减少,vd改变不大,但血游离药浓度增加,导致CL变大,t反而 缩短。地西泮的t随年龄而增加的现象,过去认为是消除能力减弱引起,其实为Ⅴd改 变所致。虽然如此,t能提供血药浓度到达稳态的时间,消除药物需要的时间(均需4个 5个ta,和给药剂量无关)和设计理想的给药间隔,故亦是实用的药动学参数。而ke 为单位时间药物消除的百分数,反映药物消除不够直观,临床较少使用。 第二节给药方案的制定 药物的给药方案包括决定用药剂量、给药途径、给药的间隔和给药的持续时间。通 常用等剂量在大致相等的时间间隔给药或恒速静注。其目的是维持稳态血药浓度(C) 在有效血浓度范围,在“治疗窗”内波动。 1.确定维持量:当多次给药时,按一级动力学消除的药物经过5个半衰期后,药物的 消除速率随着体内药量增加而增加,最终赶上给药速率,血药浓度到达稳态,给药速率 (RA)等于药物消除速率: RA=CL·Css ss为稳态血药浓度,在设计给药方案时,令Css等于在有效血药浓度,根据药物的 CL便可以计算RA。以控制哮喘药茶碱为例说明如下: 茶碱的有效血药浓度为15g/mL,中毒血药浓度为20pg/mL,最小有效血药浓度为 10y4g/mL,CL为48mL/min(70)kg,Ⅴd=35L,病人的体重为70kg CL=48mL/min:(70)kg]x70kg=48mL/min
响不大。灌注限制性清除的药物首关效应明显。口服生物利用度较低。当药物的肝清 除能力有限时，!" 较高，此时药物的 !#$ 不单受限于 %，而且主要由药物的肝提取率决 定，称为能力限制性清除。此时影响肝功能的因素，如肝药酶的诱导和抑制，对药物的 !#$ 影响较大。 !#，药物消除半衰期（&’ ( )）和药物消除速率常数（*+）的关系 &’ ( ) 是体内药量（或血药 浓度下降一半所需的时间；*+ 是时量曲线消除段的斜率，三者都是反映药物消除的参 数，它们间的关系可用以下公式说明： &’ ( ) , -.·/0) !# , 1 2 345-. !# &’ ( )和 6+ 并不是独立的药动学指标，因同时受 -. 以及 !# 影响。例如庆大霉素 !# 小，-. 也小，其 &’ ( )并不长，仅 )7。而氯喹 !# 大，-. 更大，故 &’ ( )不短，达 8 天多。当疾 病同时改变 !# 和 -. 时，&’ ( )改变难以估计。例如在病毒性肝炎病人，甲苯磺丁脲与血浆 蛋白及组织蛋白结合均减少，-. 改变不大，但血游离药浓度增加，导致 !# 变大，&’ ( )反而 缩短。地西泮的 &’ ( )随年龄而增加的现象，过去认为是消除能力减弱引起，其实为 -. 改 变所致。虽然如此，&’ ( )能提供血药浓度到达稳态的时间，消除药物需要的时间（均需 8 个 9 : 个 &’ ( )，和给药剂量无关）和设计理想的给药间隔，故亦是实用的药动学参数。而 6+ 为单位时间药物消除的百分数，反映药物消除不够直观，临床较少使用。 第二节 给药方案的制定 药物的给药方案包括决定用药剂量、给药途径、给药的间隔和给药的持续时间。通 常用等剂量在大致相等的时间间隔给药或恒速静注。其目的是维持稳态血药浓度（!;;） 在有效血浓度范围，在“治疗窗”内波动。 ’ 2 确定维持量：当多次给药时，按一级动力学消除的药物经过 : 个半衰期后，药物的 消除速率随着体内药量增加而增加，最终赶上给药速率，血药浓度到达稳态，给药速率 （<=）等于药物消除速率： <= , !#·!>> !>> 为稳态血药浓度，在设计给药方案时，令 !>> 等于在有效血药浓度，根据药物的 !# 便可以计算 <=。以控制哮喘药茶碱为例说明如下： 茶碱的有效血药浓度为 ’: !? ( @#，中毒血药浓度为 )1 !? ( @#，最小有效血药浓度为 ’1 !? ( @#，!# 为 8A@#［( @B0（2 C1）6?］，-. , 5:#，病人的体重为 C16?。 !# , 8A@#［( @B0（2 C1）6?］D C16? , 8A@# ( @B0 · ’: · 第二章 药物代谢动力学与治疗药物监测
第一篇总论 RA=CL Css=48mL/ min x 15ug/mL=720ugmin=43 2mg/h 因此,当静脉注射茶碱的RA为0.72mg/min或43.2mg/h时,其Css等于有效血药 浓度 当间断给药时,血药浓度在平均稳态血药浓度上下波动,其波动的程度和每天的给 药的次数有关。因此要根据RA,中毒血药浓度和最小有效血药浓度设计合适的给药间 隔时间(T)及每次给药量(D,即维持量),使血药浓度波动在有效而又不中毒的范围之内: D=RA·T 给药速率确定以后,每次给药的剂量取决于给药间隔时间,给药间隔时间过长,血药 浓度波动过大,峰浓度可超过中毒血药浓度,而谷浓度又在有效血药浓度以下;给药间隔 时间过短,则又给病人带来不便。大多数药物的给药间隔时间根据药物半衰期而定,多 釆用每个半衰期给药1次,此时,血药峰浓度是谷浓度的2倍。茶碱的半衰期为9h,故每 天给药3次,即每8h给药1次较为合适。安全范围窄的药物如地高辛,则给药时间间隔 宜少于1个半衰期为宜,以减小血药浓度的波动 在口服给药时,还应考虑药物生物利用度,此时应将计算结果的D除以F。 12短而“治疗窗”小的药物,还可以采用缓(控)释剂或静脉滴注给药,以减少血药浓 度的波动和延长给药间隔时间,例如,利多卡因有明显的首关效应,控制心律失常时常需 静脉滴注。其有效血药浓度为3mg/L,CL为0.667L/min,代进公式(1),其静滴速率RA RA=CL CsS=0.667L/min x 3mg/L=2. 0mg/min 2.确定负荷量:多次给药时,血药浓度到达稳态的时间只取决于药物的消除半 衰期,而ta长的药物,应设计负荷剂量,以获速效,但要注意蓄积中毒,达到有效血药浓 度即改为维持量给药,现以安全范围窄,生物利用度个体差异大的地高辛为例说明如下 地高辛的vd=7.3L/kg,生物利用度(F)=0.7,达坪分数(f)=1.0,治疗有效度C 为1.5g/L,体重70kg病人的负荷剂量(DL)为: d·C27.3L/kg×70kg×1g1=1.095 1×0.7 f为给予负荷剂量后,血药浓度达到用维持剂量时达到的稳态血药浓度的程度。从 上计算,地高辛的片剂口服的DL约1mg,临床常常分多次给予,一般每次0.25mg~ 0.5mg给药间隔6h。密切观察病人估计治疗反应和毒性反应,以确定下次用量。获得 疗效或达到有效血浓度改用维持量给药。 3.按零级消除的药物剂量设计:按零级动力学消除的药物为数不多,这些药物在有 效血药浓度时,体内的药量已把机体的消除能力饱和,机体只能按最大的消除药物能力 消除药物。此时药物的CL和体内药量有关,随体内药量的增加而减少,造成设计给药方 案复杂化。负荷剂量根据Ⅴd,f,F和有效血药浓度计算与上例相似,但最佳维持量的确 16·
!" # $%·$&& # ’()% * )+, - ./ !0 * )% # 123 !0 * )+, # ’4 5 2)0 * 6 因此，当静脉注射茶碱的 !" 为 3 5 12)0 * )+, 或 ’4 5 2)0 * 6 时，其 $&& 等于有效血药 浓度。 当间断给药时，血药浓度在平均稳态血药浓度上下波动，其波动的程度和每天的给 药的次数有关。因此要根据 !"，中毒血药浓度和最小有效血药浓度设计合适的给药间 隔时间（7）及每次给药量（8，即维持量），使血药浓度波动在有效而又不中毒的范围之内： 8 # !"·7 给药速率确定以后，每次给药的剂量取决于给药间隔时间，给药间隔时间过长，血药 浓度波动过大，峰浓度可超过中毒血药浓度，而谷浓度又在有效血药浓度以下；给药间隔 时间过短，则又给病人带来不便。大多数药物的给药间隔时间根据药物半衰期而定，多 采用每个半衰期给药 . 次，此时，血药峰浓度是谷浓度的 2 倍。茶碱的半衰期为 96，故每 天给药 4 次，即每 (6 给药 . 次较为合适。安全范围窄的药物如地高辛，则给药时间间隔 宜少于 . 个半衰期为宜，以减小血药浓度的波动。 在口服给药时，还应考虑药物生物利用度，此时应将计算结果的 8 除以 :。 ;. * 2短而“治疗窗”小的药物，还可以采用缓（控）释剂或静脉滴注给药，以减少血药浓 度的波动和延长给药间隔时间，例如，利多卡因有明显的首关效应，控制心律失常时常需 静脉滴注。其有效血药浓度为 4)0 * %，$% 为 3 5 <<1% * )+,，代进公式（.），其静滴速率 !" 为： !" # $%·$&& # 3 5 <<1% * )+, - 4)0 * % # 2 5 3)0 * )+, 2 5 确定负荷量：多次给药时，血药浓度到达稳态的时间只取决于药物的消除半 衰期，而 ;. * 2长的药物，应设计负荷剂量，以获速效，但要注意蓄积中毒，达到有效血药浓 度即改为维持量给药，现以安全范围窄，生物利用度个体差异大的地高辛为例说明如下： 地高辛的 => # 1 5 4% * ?0，生物利用度（:）# 3 5 1，达坪分数（@）# . 5 3，治疗有效度 $A 为 . 5 / !0 * %，体重 13?0 病人的负荷剂量（8%）为： 8% # =>·$A @ ·: # 1 5 4% * ?0 - 13?0 - . 5 / !0 * % . - 3 5 1 # . 5 39/)0 @ 为给予负荷剂量后，血药浓度达到用维持剂量时达到的稳态血药浓度的程度。从 上计算，地高辛的片剂口服的 8% 约 .)0，临床常常分多次给予，一般每次 3 5 2/)0 B 3 5 /)0，给药间隔 <6。密切观察病人估计治疗反应和毒性反应，以确定下次用量。获得 疗效或达到有效血浓度改用维持量给药。 4 5 按零级消除的药物剂量设计：按零级动力学消除的药物为数不多，这些药物在有 效血药浓度时，体内的药量已把机体的消除能力饱和，机体只能按最大的消除药物能力 消除药物。此时药物的 $% 和体内药量有关，随体内药量的增加而减少，造成设计给药方 案复杂化。负荷剂量根据 =>，@，: 和有效血药浓度计算与上例相似，但最佳维持量的确 · .< · 第一篇 总 论