3.选择性M受体亚型激动剂(M1/M3西维美林Cevimeline2000年上市，口腔干燥症CH3(M1）帖诺美林Xanomeline阿尔茨海默病CH3CH3
3. 选择性M受体亚型激动剂 • 西维美林Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 • 呫诺美林Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病
乙酰胆碱酯酶抑制剂二、胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 • 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 （acetylcholinesterase，AChE）迅速催化水解， 终结神经冲动的传递。 • 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增 强乙酰胆碱的作用。 • 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则 主要用于抗老年性痴呆
1.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制CH, OHCHGluO-CGluO-0C=0中.0OHSerSerNHNHNHisHisB乙酰化酶ACh-AChEA可逆复合物CH3HO'O-CGluGluOLOHSerSerNHNHNHisHis广义碱催化乙DC游离酶酰化酶的水解
1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 游离酶 酰化酶的水解
2.乙酰胆碱的生物合成及降解H3CH3CN*(CH3)3N(CH3)3元AChE-Ser-OH +HO O-Ser-AChEAH3C_O-Ser-AChEHON*(CH3)3福BOHH3C.AChE-Ser-OH O在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物乙酰胆碱。首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义
2. 乙酰胆碱的生物合成及降解 • 在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物 乙酰胆碱。 • 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳， 形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 • AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合， 因而是非活性的。 • 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义
3.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱CH3三H3CCH3CH3，季铵类：溴新斯的明CH3N*(CH3)3BrH3C
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 • 生物碱类：毒扁豆碱 • 季铵类：溴新斯的明