第十二章糜烂性毒剂和刺激剂 糜烂性毒剂主要损伤皮肤,使之出现红斑、水疱和溃疡性坏死,对眼、呼吸 道也有强烈的刺激作用,引起眼结膜红肿、失明和肺部粘膜性或伪膜性炎症,严 重者出现肺水肿、甚至死亡。刺激剂对眼和呼吸道具有高度选择性刺激作用,引 起流泪、打喷嚏,严重者皮肤也产生灼痛、红斑、水肿、水疱和溃疡,甚至引起 死亡。二者毒理作用均表现出致癌、致畸、致突变的“三致”作用,其机理皆为 毒剂与大分子核酸、蛋白质和酶作用,使核酸和蛋白质的结构功能发生变化。在 预防救治上二者也有诸多相同点,如路易氏剂和刺激剂DM均含有砷,都可用 巯基类抗砷药治疗等,下面分别讲述着两大类毒剂的理化性质、中毒机理、预防 和救治。 第一节糜烂性毒剂 糜烂性毒剂又称起疱剂( blister agents),是一类直接损伤组织细胞、引 起局部炎症、吸收后并能导致全身中毒的化学战剂。主要代表物有芥子气 ( mustard gas or sulfur mustard)、路易氏剂( lewisite)和氮芥( nitogen mustard)。芥子气(硫芥)、氮芥及路易氏剂的结构式、化学命名及外军代号见 表12-1。 表12-1糜烂性毒剂主要代表 糜烂性毒剂具有良好的军事性能:性质稳定,可长期储存;战斗状态为液滴 态、雾态和蒸汽态;可通过多途径中毒,中毒后病程长,易造成大量减员;穿透 能力强,较易穿透布料、皮革、橡胶、木料、塑料和油漆。自WⅠ至两伊战争, 芥子气曾多次被大规模使用,造成大量人员伤亡。据估计,伤亡率占毒剂使用造 成总伤亡人数(130万)的88.7%,故有“毒剂之王”称谓,是经过“战争考验” 的最有效的化学战剂之一。由于其消毒和防治均较难,仍然是当前外军装备的主 要毒剂之一。在拜里(Bari)港事件中,617名芥子气中毒伤员,其中81人死 亡,死亡率高达13.1%,芥子气的致死作用倍受重视。此外,其衍生物用于癌 症的化疗。 路易氏剂的战斗效能与芥子气类似。路易氏剂(1918年合成)已不单独使 用,常与芥子气混合使用,路易氏剂能降低芥子气的凝固点,增强损伤作用。因 而可提高战术效果,即可牵制敌方军事行动,又可杀伤对方有生力量 氮芥的性质与芥子气类似,外军已不列入制式装备 糜烂性毒剂可以装填在炮弹、炸弹、火箭、地雷及航空布洒器或地面布洒器 中使用。在外军的化学弹药中,有装填单一芥子气,也有芥子气与路易氏剂、或 含胶粘剂的芥子气与路易氏剂混装等。外军仍有大量储备,是未来战争中使用军 用战剂之一,其重要性仅次于神经性毒剂
第十二章 糜烂性毒剂和刺激剂 糜烂性毒剂主要损伤皮肤，使之出现红斑、水疱和溃疡性坏死，对眼、呼吸 道也有强烈的刺激作用，引起眼结膜红肿、失明和肺部粘膜性或伪膜性炎症，严 重者出现肺水肿、甚至死亡。刺激剂对眼和呼吸道具有高度选择性刺激作用，引 起流泪、打喷嚏，严重者皮肤也产生灼痛、红斑、水肿、水疱和溃疡，甚至引起 死亡。二者毒理作用均表现出致癌、致畸、致突变的“三致”作用，其机理皆为 毒剂与大分子核酸、蛋白质和酶作用，使核酸和蛋白质的结构功能发生变化。在 预防救治上二者也有诸多相同点，如路易氏剂和刺激剂 DM 均含有砷，都可用二 巯基类抗砷药治疗等，下面分别讲述着两大类毒剂的理化性质、中毒机理、预防 和救治。 第一节 糜烂性毒剂 糜烂性毒剂又称起疱剂(blister agents），是一类直接损伤组织细胞、引 起局部炎症、吸收后并能导致全身中毒的化学战剂。主要代表物有芥子气 (mustard gas or sulfur mustard）、路易氏剂(lewisite)和氮芥(nitogen mustard)。芥子气(硫芥）、氮芥及路易氏剂的结构式、化学命名及外军代号见 表 12-1。 表 12-1 糜烂性毒剂主要代表 糜烂性毒剂具有良好的军事性能：性质稳定，可长期储存；战斗状态为液滴 态、雾态和蒸汽态；可通过多途径中毒，中毒后病程长，易造成大量减员；穿透 能力强，较易穿透布料、皮革、橡胶、木料、塑料和油漆。自 WWⅠ至两伊战争， 芥子气曾多次被大规模使用，造成大量人员伤亡。据估计，伤亡率占毒剂使用造 成总伤亡人数（130 万）的 88.7％，故有“毒剂之王”称谓，是经过“战争考验” 的最有效的化学战剂之一。由于其消毒和防治均较难，仍然是当前外军装备的主 要毒剂之一。在拜里（Bari）港事件中，617 名芥子气中毒伤员，其中 81 人死 亡，死亡率高达 13.1％，芥子气的致死作用倍受重视。此外，其衍生物用于癌 症的化疗。 路易氏剂的战斗效能与芥子气类似。路易氏剂（1918 年合成）已不单独使 用，常与芥子气混合使用，路易氏剂能降低芥子气的凝固点，增强损伤作用。因 而可提高战术效果，即可牵制敌方军事行动，又可杀伤对方有生力量。 氮芥的性质与芥子气类似，外军已不列入制式装备。 糜烂性毒剂可以装填在炮弹、炸弹、火箭、地雷及航空布洒器或地面布洒器 中使用。在外军的化学弹药中，有装填单一芥子气, 也有芥子气与路易氏剂、或 含胶粘剂的芥子气与路易氏剂混装等。外军仍有大量储备，是未来战争中使用军 用战剂之一，其重要性仅次于神经性毒剂
主要理化性质 糜烂性毒剂多为沸点辑高、比重大、难溶于水、易溶于有机溶剂、穿透性强 作用持久并有特殊气味的学战剂。其主要物理性质见表12-2。芥子气比重大 水溶解度小(0.081%,2)落入水中大部沉于水底,少部分呈油状薄膜漂浮 水面,可造成水源长期染毒。路易氏剂属卤代脂肪族胂化合物,除直接引起局部 损伤外,也可通过多种途径吸收,引起全身中毒 表12-2芥子气、路易氏剂主要物理性质 毒剂状态和气味凝固点沸点比重挥发度(20℃)持久性渗透性 名称颜色 (℃)(℃)(20℃)(mg/L) 芥无色油状纯品稍,14.4219)1.270.5 夏天:开阔地能渗透皮肤、 液体,工业有大蒜 (部分 5~24h,森林布、皮革 子品为黄、棕气味,工 分解) 冬天橡皮等物质 以至黑褐色业品有较 3d至数周 气液体 浓大蒜味 路无色油状天竺葵 易液体,工(洋绣球-131901.894.5 夏天:数h渗透性更强 氏业品为暗花)叶 (分解) 冬天:2~3d 剂褐色液体汁味 二、中毒途径及毒性 糜烂性毒剂施放后呈液滴态,雾态或蒸气态,加入胶剂则成胶状毒剂,可通 过皮肤、呼吸道、眼及消化道等多种途径吸收,主要引起局部损伤,也可引起全 身中毒。其不同途径毒性见表12-3、12-4。 表12-3液滴态糜烂性毒剂对人的皮肤毒性 毒剂名称 染毒密度(mg/cm2) 死剂量(mg/kg) 小水疱 大水疱
一、主要理化性质 糜烂性毒剂多为沸点较高、比重大、难溶于水、易溶于有机溶剂、穿透性强、 作用持久并有特殊气味的化学战剂。其主要物理性质见表 12-2。芥子气比重大、 水溶解度小（0.081％，20℃）落入水中大部沉于水底，少部分呈油状薄膜漂浮 水面，可造成水源长期染毒。路易氏剂属卤代脂肪族胂化合物，除直接引起局部 损伤外，也可通过多种途径吸收，引起全身中毒。 表 12-2 芥子气、路易氏剂主要物理性质 毒剂 状态和 气味 凝固点 沸点 比重 挥发度（20℃） 持久性 渗透性 名称 颜色 （℃） （℃） （20℃）（mg/L） 芥 无色油状 纯品稍， 14.4 219) 1.27 0.57 夏天：开阔地 能渗透皮肤、 液体, 工业 有大蒜 (部分 5～24h，森林 布、皮革、 子 品为黄、棕 气味, 工 分解) 3～5d, 冬天 橡皮等物质 以至黑褐色 业品有较 3d 至数周, 气 液体 浓大蒜味 路 无色油状 天竺葵 易 液体，工 （洋绣球 －13 190 1.89 4.5 夏天：数 h 渗透性更强 氏 业品为暗 花）叶 （分解） 冬天：2～3d 剂 褐色液体 汁味 二、中毒途径及毒性 糜烂性毒剂施放后呈液滴态，雾态或蒸气态，加入胶剂则成胶状毒剂，可通 过皮肤、呼吸道、眼及消化道等多种途径吸收，主要引起局部损伤，也可引起全 身中毒。其不同途径毒性见表 12-3、12-4。 表 12-3 液滴态糜烂性毒剂对人的皮肤毒性 毒剂名称 染毒密度（mg/cm2） 致死剂量（mg/kg） 红 斑 小水疱 大水疱
芥子气 0.005~0.010.10~0.15 70~100 路易氏剂 0.05~0.10.15~0.2 0 表12-4芥子气不同途径的毒性 损伤程度 呼吸道 蒸气( mgmn/m3)液滴 阈值损伤 12~70 10~20ug/cm235mg/人 非失能损伤50~100100 100~300 失能损伤 ICtm=200 ICt=200 ICtm=1000~2000 770ng/人 致死或持久损伤>800LCt=1000~1500LCt如=10000 3000~7000mg/人 三、体内代谢特点 人体接触这类毒剂后,其吸收快、局部少量滞留、全身均匀分布,血循环中 消失迅速、代谢产物无毒,主要由尿中排泄等。 (一)芥子气与皮肤粘膜接触后吸收较快芥子气与皮肤粘膜接触2~3min 尚滞留于体表(消毒剂可除去),至10~15min大部分被吸收,吸收速度为1~4 μg/(cm2min),约12%的芥子气滞留于局部引起损伤,其余大部分进入血循环 并分布全身,肾、肺、肝含量较多,可能与供血量有关。全身吸收作用与组织器 官的敏感性有关。游离状态的芥子气在血液中存留时间一般不超过30min(半值 期为14min)。但 Drasch等报道,人严重中毒后芥子气在体内组织器官中可滞 留7天。目前认为芥子气吸收作用与氮芥不同,主要由于其脂溶性扩散被动性吸 收所致 (二)芥子气的主要代谢产物及排泄途径 1、与体内多种生物大分子反应(如DNA、RNA、蛋白质等)形成烃化产物。 2、大部分与谷胱甘肽(50%)或半胱氨酸结合生成无毒的代谢产物排出体 经水解或氧化生成二羟二乙硫醚、芥子砜或芥子亚砜 4、少部分芥子气转变为羟乙磺酸、羟基乙酸及无机硫酸盐等。 5、大部分代谢产物经尿液排出
芥子气 0.005～0.01 0.10～0.15 0.2 70～100 路易氏剂 0.05～0.1 0.15～0.2 30 表 12-4 芥子气不同途径的毒性 损伤程度 眼 呼吸道 皮 肤 （mg·min/m3） 蒸气（mg·min/m3） 液滴 （mg·min/m2） 阈值损伤 ≤12 12～70 50 10～20μg/cm2 35mg/人 非失能损伤 50～100 100 100～300 失能损伤 ICt50 ＝200 ICt50＝200 ICt50＝1000～2000 770mg/人 致死或持久损伤 ＞800 LCt50＝1000～1500 LCt50＝10000 3000～7000mg/人 三、体内代谢特点 人体接触这类毒剂后，其吸收快、局部少量滞留、全身均匀分布，血循环中 消失迅速、代谢产物无毒，主要由尿中排泄等。 （一）芥子气与皮肤粘膜接触后吸收较快 芥子气与皮肤粘膜接触 2～3min 尚滞留于体表(消毒剂可除去），至 10～15min 大部分被吸收，吸收速度为 1～4 μg/(cm2 ·min)，约 12％的芥子气滞留于局部引起损伤，其余大部分进入血循环 并分布全身，肾、肺、肝含量较多，可能与供血量有关。全身吸收作用与组织器 官的敏感性有关。游离状态的芥子气在血液中存留时间一般不超过 30min（半值 期为 14min ）。但 Drasch 等报道，人严重中毒后芥子气在体内组织器官中可滞 留 7 天。目前认为芥子气吸收作用与氮芥不同，主要由于其脂溶性扩散被动性吸 收所致。 （二）芥子气的主要代谢产物及排泄途径 1、与体内多种生物大分子反应（如 DNA、RNA、蛋白质等）形成烃化产物。 2、大部分与谷胱甘肽（50％）或半胱氨酸结合生成无毒的代谢产物排出体 外。 3、经水解或氧化生成二羟二乙硫醚、芥子砜或芥子亚砜。 4、少部分芥子气转变为羟乙磺酸、羟基乙酸及无机硫酸盐等。 5、大部分代谢产物经尿液排出
尿放射性测定表明,大鼠和小鼠在注射后6h排出约50%24h达80%左右。 第二节糜烂性毒剂的毒理 芥子气及路易氏剂的中毒机理 (一)芥子气中毒机理 目前认为,芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合,特别 对DNA的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础,它与抗癌化疗药物烃化剂 (或烷化剂)具有类似的药理学与毒理学性质 1、烃化作用 芥子气是典型的双功能烃化剂( bifunctional alkylating agent),具有 广泛的烃化作用(图12-1)。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子(自 由基),氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应,硫原子上的未共用电 子对沿着氯诱导效应的方向移动,促进氯原子分离,所以溶解于水或体液等极性 溶液中的芥子气迅速解离,内部电子重新排列,形成正碳离子或正硫离子。正硫 离子又称锍离子( sulfonium ion)具有很强的亲电性( electr- ophilicity)极 易与生物大分子的亲核性原子( nucleophilic atom)S、N、0等起烃化反应, 形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物。细胞内许多重要成分含有S、N、0 等亲核中心( nucleophilic center),它们对烃化剂具有强度不同的亲和力 其顺序为S>N>0 在生理条件下,芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基及咪唑基等反应。所以,芥子气具有广泛和复杂的生物学作用 2、对核酸的作用 DNA对芥子气极为敏感,是芥子气攻击的主要对象,形成了芥子气核酸毒性 和细胞毒性的物质基础。DNA中的碱基极易被芥子气烃化,主要发生在鸟嘌呤的 N、O、№2与腺嘌呤的N、N等位置。在碱性条件下,胞嘧啶的O可被烃化,其 中在鸟嘌呤的N与0位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成 不稳定的磷酸三酯 芥子气为双功能烃化剂,具有两个烃化功能基团。因此,它与DNA的烃化作 用 Unctional slinking)和 链 补链之间,后 者则发生于同一链内 DNA烃化损伤 的毒理学作用主要有两方面:细胞和遗传毒性
尿放射性测定表明，大鼠和小鼠在注射后 6h 排出约 50％、24h 达 80％左右。 第二节 糜烂性毒剂的毒理 一、芥子气及路易氏剂的中毒机理 （一）芥子气中毒机理 目前认为，芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合，特别 对 DNA 的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础，它与抗癌化疗药物烃化剂 (或烷化剂)具有类似的药理学与毒理学性质。 1、烃化作用 芥子气是典型的双功能烃化剂（bifunctional alkylating agent），具有 广泛的烃化作用(图 12-1）。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子(自 由基)，氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应，硫原子上的未共用电 子对沿着氯诱导效应的方向移动，促进氯原子分离，所以溶解于水或体液等极性 溶液中的芥子气迅速解离，内部电子重新排列，形成正碳离子或正硫离子。正硫 离子又称锍离子（sulfonium ion）具有很强的亲电性(electr-ophilicity）极 易与生物大分子的亲核性原子（nucleophilic atom）S、N、O 等起烃化反应， 形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物。细胞内许多重要成分含有 S、N、O 等亲核中心（nucleophilic center），它们对烃化剂具有强度不同的亲和力， 其顺序为 S＞N＞O。 在生理条件下，芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基及咪唑基等反应。所以，芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。 2、对核酸的作用 DNA 对芥子气极为敏感，是芥子气攻击的主要对象，形成了芥子气核酸毒性 和细胞毒性的物质基础。DNA 中的碱基极易被芥子气烃化，主要发生在鸟嘌呤的 N7、O6、N2与腺嘌呤的 N1、N6等位置。在碱性条件下，胞嘧啶的 O2可被烃化, 其 中在鸟嘌呤的 N7与 O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成 不稳定的磷酸三酯。 芥子气为双功能烃化剂，具有两个烃化功能基团。因此，它与 DNA 的烃化作 用可能有双烃化（bifunctional alkylation）和单烃化（monofunctional alkylation）两种方式。双烃化又有链间交联（interstrand crosslinking）和 链内交联（intrastrand crosslinking）之分。前者发生在两条互补链之间，后 者则发生于同一链内。 DNA 烃化损伤 的毒理学作用主要有两方面：细胞和遗传毒性
DNA鸟嘌 呤N位烃化产物不稳定,通过固有或酶促作用从脱氧核糖-磷酸键上脱落(脱嘌 呤反应),形成无嘌呤DNA。随之在无嘌呤核酸内切酶的作用下,切除无嘌呤部 位,致使脱氧核糖一磷酸主键断裂,结果在DNA两条螺旋链上出现单链或双链断 裂,引起DNA分子扭曲变形与DNA模板损伤。链间交联能严重影响DNA复制时两 条配对链的裂开,造成半保留复制发生障碍,或使复制后DNA分子结构与生化功 能发生改变,导致细胞有丝分裂抑制和细胞增殖阻抑,严重者导致细胞死亡(图 12-2)。一般认为,DNA链间交联是细胞毒作用的主要原因,而链内交联和DNA 与蛋白质交联是细胞毒作用的次要因素。有人认为,DNA鸟嘌呤N位置烃化是细 胞毒作用的始发部位,而0位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传毒性密切相关。 图12-2DMA烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图 业已证明,DNA双烃化(链间交联)主要引起细胞毒作用,导致细胞死亡 单烃化则较少引起细胞死亡,但能导致DNA遗传毒性,如DNA鸟嘌呤N位置单 烃化产物脱落后遗留下一个空隙(gap),该空隙在复制和转录过程中,可能导致 错误碱基的掺入,因而引起突变、癌变和畸变等。 芥子气对RNA作用与DNA相似,主要也作用于鸟嘌呤的N位置。RNA单烃化 后影响氨基酸缩合,致使蛋白质合成代谢障碍,干扰细胞功能 3、对蛋白质的作用 芥子气除对核酸的作用影响蛋白质合成外,还可与蛋白质肽链中的亲核基团 直接发生烃化作用,特别与细胞内结构蛋白的烃化反应具有重要的毒理学意义。 芥子气烃化作用的主要功能基团是:赖氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽 和半胱氨酸的巯基等。用标记芥子气(3S)的酵母实验表明,有50%与3S与谷 胱甘肽结合,10%S与细胞膜结合,其余40%与细胞微细胞结构结合。芥子气 还易与血清蛋白及核蛋白作用 4、对酶的作用 芥子气对已糖激酶、胆碱酯酶、胃蛋白酶、某些脱氢酶及氧化酶等至少30 多种酶有抑制作用。对己糖磷酸激酶的抑制可影响糖的酵解和转化,导致糖代谢 障碍及组织营养失调。皮肤损伤也与此过程有关。芥子气对乳酸脱氢酶的活性有 明显的抑制作用。氮芥中毒时使大鼠小肠隐窝细胞溶酶体葡糖苷酸酶(β - glucuronidase)的活性增高近8倍。 芥子气对酶的作用可分为直接烃化反应和通过DNA损伤的间接诱导作用。芥 子气对酶的抑制作用的毒理学意义,远不如对DNA的作用重要。 二)路易氏剂中毒机理
图 12-1 亲核中心（Y-、Z-）与芥子气的烃化反应 DNA 鸟嘌 呤 N7位烃化产物不稳定，通过固有或酶促作用从脱氧核糖-磷酸键上脱落（脱嘌 呤反应），形成无嘌呤 DNA。随之在无嘌呤核酸内切酶的作用下，切除无嘌呤部 位，致使脱氧核糖—磷酸主键断裂，结果在 DNA 两条螺旋链上出现单链或双链断 裂，引起 DNA 分子扭曲变形与 DNA 模板损伤。链间交联能严重影响 DNA 复制时两 条配对链的裂开，造成半保留复制发生障碍，或使复制后 DNA 分子结构与生化功 能发生改变，导致细胞有丝分裂抑制和细胞增殖阻抑，严重者导致细胞死亡（图 12-2）。一般认为，DNA 链间交联是细胞毒作用的主要原因，而链内交联和 DNA 与蛋白质交联是细胞毒作用的次要因素。有人认为，DNA 鸟嘌呤 N7位置烃化是细 胞毒作用的始发部位，而 O6位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传毒性密切相关。 图 12-2 DNA 烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图 业已证明，DNA 双烃化（链间交联）主要引起细胞毒作用，导致细胞死亡； 单烃化则较少引起细胞死亡，但能导致 DNA 遗传毒性，如 DNA 鸟嘌呤 N7位置单 烃化产物脱落后遗留下一个空隙(gap），该空隙在复制和转录过程中，可能导致 错误碱基的掺入，因而引起突变、癌变和畸变等。 芥子气对 RNA 作用与 DNA 相似，主要也作用于鸟嘌呤的 N7位置。RNA 单烃化 后影响氨基酸缩合，致使蛋白质合成代谢障碍，干扰细胞功能。 3、对蛋白质的作用 芥子气除对核酸的作用影响蛋白质合成外，还可与蛋白质肽链中的亲核基团 直接发生烃化作用，特别与细胞内结构蛋白的烃化反应具有重要的毒理学意义。 芥子气烃化作用的主要功能基团是：赖氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽 和半胱氨酸的巯基等。用标记芥子气（35S）的酵母实验表明，有 50％与 35S 与谷 胱甘肽结合，10％35S 与细胞膜结合，其余 40％与细胞微细胞结构结合。芥子气 还易与血清蛋白及核蛋白作用。 4、对酶的作用 芥子气对已糖激酶、胆碱酯酶、胃蛋白酶、某些脱氢酶及氧化酶等至少 30 多种酶有抑制作用。对己糖磷酸激酶的抑制可影响糖的酵解和转化，导致糖代谢 障碍及组织营养失调。皮肤损伤也与此过程有关。芥子气对乳酸脱氢酶的活性有 明显的抑制作用。氮芥中毒时使大鼠小肠隐窝细胞溶酶体葡糖苷酸酶（β -glucuronidase）的活性增高近 8 倍。 芥子气对酶的作用可分为直接烃化反应和通过 DNA 损伤的间接诱导作用。芥 子气对酶的抑制作用的毒理学意义，远不如对 DNA 的作用重要。 （二）路易氏剂中毒机理