第十章神经性与失能性毒剂 神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂,其主要特征是抑制神经系 统功能,产生相应的中毒体征和症状,严重时可危机生命。而失能剂是一类使人 暂时丧失战斗能力的全身性毒剂,主要通过损伤中枢和周围神经系统功能,引起 精神活动异常和躯体功能障碍,一般不会造成永久性伤害或死亡。二者在中毒机 理和诊治上有一定的联系,但在中毒症状上有一定差别 第一节神经性毒剂概述 神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来,1935年德国学者成功地 研制出速效有机磷农药杀虫剂-塔崩。由于意外事故,研究者中毒而出现一系列 胆碱能危象,这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性,此时化学战正处于盛行时期 ,塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。原本为农药杀虫剂在战争中使 用后的便成为军用毒剂。由于塔崩在军事上特殊用途,研究人员开始深入地研究 塔崩的结构,在塔崩基本结构的基础上,相继合成了一系列神经性毒剂,最具代 表性的四个神经性毒剂是塔崩( tabun)、沙林( sarin)、梭曼( soman)和维埃克斯 (VX)。这类毒剂对乙酰胆碱酯酶( acetylcholinesterase,AchE)活性有强烈的抑 制作用,使乙酰胆碱( acety Choline,Ach)在体内蓄积,从而引起中枢和外周胆 碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快,能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃 肠道及眼等吸收引起全身中毒,加之性质稳定、生产容易、使用性能良好,因此 成为外军装备的主要化学战剂。 神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物,其中毒原理、临床表现、 防治原则和急救方法基本相似 结构与分类 神经性毒剂属有机磷化合物( organophosphorus compounds)或有机膦酸酯 类化合物( organophosphates),通式和分子结构见表10-1。美军将含有PCN健 和PF健,即毒剂X取代基为卤素或拟卤素的前三者称为G类毒剂,代号分别为 GA、GB和GD;将含有P- SCH2CH2N(R)2键的化合物称为V类毒剂,如WX、V、VG 、VS及VR等,美军装备的V类毒剂是VX。 表10-1神经性毒剂主要代表及其分子结构 学名称 活性基团(X) 二甲胺氰膦酸乙酯 (CHs)2N 沙林 (CH,)2CH 甲氟膦酸特己酯 (CH,)3C-H-CH
第十章 神经性与失能性毒剂 神经性毒剂是以神经系统中毒为主的全身性毒剂，其主要特征是抑制神经系 统功能，产生相应的中毒体征和症状，严重时可危机生命。而失能剂是一类使人 暂时丧失战斗能力的全身性毒剂，主要通过损伤中枢和周围神经系统功能，引起 精神活动异常和躯体功能障碍，一般不会造成永久性伤害或死亡。二者在中毒机 理和诊治上有一定的联系, 但在中毒症状上有一定差别。 第一节 神经性毒剂概述 神经性毒剂是从民用有机磷农药杀虫剂发展而来，1935 年德国学者成功地 研制出速效有机磷农药杀虫剂--塔崩。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列 胆碱能危象，这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性，此时化学战正处于盛行时期 ，塔崩很快被用于军事战争并发挥了巨大的作用。原本为农药杀虫剂在战争中使 用后的便成为军用毒剂。由于塔崩在军事上特殊用途，研究人员开始深入地研究 塔崩的结构, 在塔崩基本结构的基础上, 相继合成了一系列神经性毒剂，最具代 表性的四个神经性毒剂是塔崩(tabun)、沙林(sarin)、梭曼(soman)和维埃克斯 (VX)。这类毒剂对乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)活性有强烈的抑 制作用，使乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)在体内蓄积，从而引起中枢和外周胆 碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道、粘膜、胃 肠道及眼等吸收引起全身中毒，加之性质稳定、生产容易、使用性能良好，因此 成为外军装备的主要化学战剂。 神经性毒剂与常见的有机磷农药属同一类化合物，其中毒原理、临床表现、 防治原则和急救方法基本相似。 一、结构与分类 神经性毒剂属有机磷化合物(organophosphorus compounds)或有机膦酸酯 类化合物(organophosphates), 通式和分子结构见表 10-1。美军将含有 P-CN 健 和 P-F 健，即毒剂 X 取代基为卤素或拟卤素的前三者称为 G 类毒剂，代号分别为 GA、GB 和 GD；将含有 P-SCH2CH2N(R)2 键的化合物称为 V 类毒剂，如 VX、VE、VG 、VS 及 VR 等，美军装备的 V 类毒剂是 VX。 表 10-1 神经性毒剂主要代表及其分子结构 毒剂 代号 化 学名称 R X 活性基团(X) 塔崩 GA 二甲胺氰膦酸乙酯 (CH3)2N C2H5 CN 沙林 GB 甲氟膦酸异丙酯 CH3 (CH3)2CH F 梭曼 GD 甲氟膦酸特已酯 CH3 (CH3)3C-H-CH3 F
(2-异丙胺乙基) 维埃克斯 甲基硫赶膦酸乙酯 二、理化性质 (一)物理性质 G类毒剂的纯品为无色水样液体,工业品呈淡黄或黄棕色,有水果香味;VX 为无色、无味、油状液体,工业品呈微黄至棕黄色,有硫醇味。有关物理参数见 表10-2 表10-2神经性毒剂主要物理性质 毒剂沸点(℃)湖固点(℃)蒸气比重挥发度(m/L,20℃)脂溶性水溶性 塔崩 0.321 强 约10%(15℃) 沙林151.5 4.83 13.2 较强与水及多种溶剂互溶 梭曼167 6.33 2.647 较强约1%(0℃) 300以上分解-39 0.01 很强1%~5%(25℃) *以空气比重为1,表中各值为与空气比重的比值 四种毒剂蒸气分别比空气重约5~9倍;其中挥发度以沙林最大,VX最小 前者很易形成战斗浓度,后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。四种 毒剂凝固点均较低,冬季施放不会影响使用效果。除沙林可与水任意互溶外,其 余三种的比重>1,水溶性差。施放后落入水中多沉入水底,能长期染毒水源。 (二)化学性质 毒剂纯品在常温下均较稳定,工业品因含杂质,稳定性受到影响,塔崩、沙 林和梭曼在150℃以上会明显分解(沙林弹在爆炸时瞬间分解可达30%) 1、水解反应G或Ⅴ类毒剂在水中均可缓慢水解,水解产物无毒。如沙林的 水解产物则为甲腥 和二异丙胺乙硫 醇。反应如下: 水解速度依次为GA>GB>G>VX。例如温度为20℃时,GA水溶液(2.2g/L ),经24~25小时则完全水解;GB(0.1g/L)72小时水解39.2%;GD(0.1g/L)温度 16-18℃时完全水解需76天。WX最慢,25℃水解速度仅及GB的1/5000 加热或加碱可加速毒剂水解。如单纯用煮沸法即可消除G类毒剂,加热V 类毒剂虽可使水解加速,但不完全。对wX染毒的服装或其它物品采用煮沸法消
维埃克斯 VX S-(2-异丙胺乙基)- 甲基硫赶膦酸乙酯 CH3 C2H5 S-CH2CH2N(iC3H7)2 二、理化性质 （一）物理性质 G 类毒剂的纯品为无色水样液体，工业品呈淡黄或黄棕色，有水果香味；VX 为无色、无味、油状液体，工业品呈微黄至棕黄色，有硫醇味。有关物理参数见 表 10-2。 表 10-2 神经性毒剂主要物理性质 毒剂 沸点(℃） 凝固点（℃） 蒸气比重* 挥发度（mg/L,20℃） 脂溶性 水溶性 塔崩 220 -48 5.63 0.321 强 约 10％（15℃） 沙林 151.5 -54 4.83 13.2 较强 与水及多种溶剂互溶 梭曼 167.7 -70 6.33 2.647 较强 约 1％（0℃） VX 300以上分解 -39 9.20 0.01 很强 1％～5％（25℃） *以空气比重为 1，表中各值为与空气比重的比值 四种毒剂蒸气分别比空气重约 5～9 倍；其中挥发度以沙林最大,VX 最小。 前者很易形成战斗浓度，后者在野战条件下靠自然蒸发不易达到伤害浓度。四种 毒剂凝固点均较低，冬季施放不会影响使用效果。除沙林可与水任意互溶外，其 余三种的比重＞1，水溶性差。施放后落入水中多沉入水底，能长期染毒水源。 （二）化学性质 毒剂纯品在常温下均较稳定，工业品因含杂质，稳定性受到影响，塔崩、沙 林和梭曼在 150℃以上会明显分解（沙林弹在爆炸时瞬间分解可达 30％）。 1、水解反应 G 或 V 类毒剂在水中均可缓慢水解, 水解产物无毒。如沙林的 水解产物则为甲膦酸异丙酯和 HF，VX 的水解产物是甲膦酸乙酯和二异丙胺乙硫 醇。反应如下： 水解速度依次为 GA＞GB＞GD＞VX。例如温度为 20℃时，GA 水溶液（2.2g/L ），经 24～25 小时则完全水解；GB(0.1g/L)72 小时水解 39.2%;GD(0.1g/L)温度 16-18℃ 时完全水解需 76 天。VX 最慢，25℃水解速度仅及 GB 的 1/5000。 加热或加碱可加速毒剂水解。如单纯用煮沸法即可消除 G 类毒剂，加热 V 类毒剂虽可使水解加速, 但不完全。对 VX 染毒的服装或其它物品采用煮沸法消
毒时,加碱可促使wX水解作用完全。酸也加速G类毒剂水解,WX为碱性物质, 加酸成盐后水解则更难。 2、与碱反 应G类毒剂与碱作用生成无毒产物,反应迅速(足量NaOH,一般3~5分钟反应 即可完成)。因此,可用NaH和氨水等对G类毒剂进行消毒。如空气中的G类毒 剂可用氨水进行喷洒消毒。碱也可以破坏V类毒剂,但作用较慢,常温下需数小 时,消毒效果不佳。实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染,有些 物品遭Ⅴ类毒剂污染,若耐热也可加 碱煮热法消毒,然后水洗。 3、与氧化氯化剂反应wX能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸 钠等氧化氯化剂氧化,生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸,可用于消毒 三、生物活性 化学 结构直接决定毒物理化性质和生物活性。神经性毒剂与Ach(Ach)的结构相似 ,均有一个亲电中心,Ach的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子(C),而神经 性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子(P“);而V类神经性毒剂与Ach的结 构中均有一个相似的阳离子端。由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生 物活性,如与AchE、AchE受体(AchR)的作用。由上述可知,神经性毒剂分子中含 有亲电子的P,它与Ach分子中的正碳原子C同样具有亲电子性质,但神经性 毒剂的亲电子能力比Ach强。因为,在毒剂分子中,P=0和P-F键上的0、F原 子相对电负性(吸电子性)比P原子大得多(相对电负性P=2.1,0=3.5,F=4.0 ,Q&S=2.5)。因此,相对电负性大的0、F原子吸引电子成为负极,使P成为 低电子密度的正极,使P原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。所以神经 性毒剂对AchE有更大的亲和力和抑制力,除与AchE、AchR的作用外,还可以与 非胆碱能神经系统作用。同时神经性毒剂除P-X键这个主活性位外,还有R-0 键次活性位。神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。 第二节神经性毒剂的毒理 神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面: 一是选择性抑制AchE活性,使Ach在体内蓄积,引起胆碱能神经系统功能 紊乱,是神经性毒剂中毒的主要作用机理,此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是 通过AchE对受体的间接作用 是毒剂直接作用于胆碱能受体。Ach受体分两类,即毒蕈碱样Ach受体 (M-AchR,简称M受体)和烟碱样Ach受体(N-Ach,简称N受体)。实验证明
毒时, 加碱可促使 VX 水解作用完全。酸也加速 G 类毒剂水解，VX 为碱性物质， 加酸成盐后水解则更难。 2、与碱反 应 G 类毒剂与碱作用生成无毒产物，反应迅速（足量 NaOH，一般 3～5 分钟反应 即可完成）。因此,可用 NaOH 和氨水等对 G 类毒剂进行消毒。如空气中的 G 类毒 剂可用氨水进行喷洒消毒。碱也可以破坏 V 类毒剂，但作用较慢，常温下需数小 时，消毒效果不佳。实际工作中常用加碱、水洗法消除神经性毒剂的污染, 有些 物品遭 V 类毒剂污染, 若耐热也可加 碱煮热法消毒，然后水洗。 3、与氧化氯化剂反应 VX 能被二氯胺、次氯酸盐、三合二、二氯三聚异氰酸 钠等氧化氯化剂氧化，生成无毒的甲膦酸乙酯和二异丙胺基乙磺酸，可用于消毒 。 三、生物活性 化学 结构直接决定毒物理化性质和生物活性。神经性毒剂与 Ach（Ach）的结构相似 ，均有一个亲电中心，Ach 的亲电中心为乙酰基中的羰基正碳原子(Cδ+ )，而神经 性毒剂的亲电中心为膦酰基中的正磷原子(Pδ+）；而 V 类神经性毒剂与 Ach 的结 构中均有一个相似的阳离子端。由于二者结构的相似性,决定它们具有相似的生 物活性,如与 AchE、AchE 受体(AchR)的作用。由上述可知，神经性毒剂分子中含 有亲电子的 P δ+，它与 Ach 分子中的正碳原子 C δ+同样具有亲电子性质，但神经性 毒剂的亲电子能力比 Ach 强。因为，在毒剂分子中，P=O 和 P-F 键上的 O、F 原 子相对电负性(吸电子性)比 P 原子大得多（相对电负性 P =2.1，O=3.5，F=4.0 ，C&S=2.5）。因此，相对电负性大的 O、F 原子吸引电子成为负极，使 P 成为 低电子密度的正极，使 P 原子带有较多的正电荷和更强的亲电子能力。所以神经 性毒剂对 AchE 有更大的亲和力和抑制力，除与 AchE、AchR 的作用外,还可以与 非胆碱能神经系统作用。同时神经性毒剂除 P-X 键这个主活性位外，还有 R'-O 键次活性位。神经性毒剂的化学结构含有多活性中心决定其有广泛生物活性。 第二节 神经性毒剂的毒理 神经性毒剂对机体的毒理作用主要为有三个方面： 一是选择性抑制 AchE 活性，使 Ach 在体内蓄积，引起胆碱能神经系统功能 紊乱，是神经性毒剂中毒的主要作用机理，此神经性毒剂对胆硷能受体的作用是 通过 AchE 对受体的间接作用。 二是毒剂直接作用于胆碱能受体。Ach 受体分两类，即毒蕈碱样 Ach 受体 （M-AchR，简称 M 受体）和烟碱样 Ach 受体（N-AchR，简称 N 受体）。实验证明
阻断50%的胆碱能受体不会影响生理功能,阻断70%时,功能才会受到明显影 响 三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。接近LD剂量时,神经性毒剂能影响 中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟 苷(cGMP)浓度的迅速升高,阿托品对之无效,而安定则可使惊厥消失以及cGMP 浓度下降。r-氨基丁酸(GABA)是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质,对中枢 神经元有普遍的效应。实验表明梭曼引起的惊厥,原因是它能干扰GABA能受体 对GABA的亲和力和利用率,而安定等苯并二氮杂艹卓类化合物则能增强受体对 GABA的亲和力和利用率,故有抗惊作用。此外,还观察到塔崩、沙林和梭曼作 用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷(cAMP)和cGMP含量的改 中毒机理 (一)AchE的正常生理功能 1、分类与分布 胆碱酯酶(ChE)根据其水解基质的专一性和速度不同分真性AchE和假性 AchE,前者又称AchE,后者包括丁酰胆碱酯酶( BuchE)和丙酰胆碱酯酶( ArchE) 真性AchE与胆碱能神经的生理功能极为密切,它主要存在于神经细胞突触、神 经肌肉接头、红细胞等部位。AchE在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶(膜 内酶)和细胞膜外表面酶(膜外酶),只有位于细胞(突触)膜外表面的AchE 才能接触神经末梢释放的Ach和又接近Ach作用的受体,故这些部位的AchE也 膜内酶, 肺和心肌 2、AchE的活性中性 AchE 是一种糖蛋白,分子量为23-26万道尔顿。它的活性部位(活性中心)包括相距 0.5nm的两个部位,即负性部位(阴离子部位)和酯解部位。活性部位只占酶蛋 白分子的一部分。负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子 C00),并被一个疏水区包围着:酯解部位以丝氨酸的羟基为中性,附近还有 个碱基和一个酸基,分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。在负性部位和酯 解部位附近还各有疏水区,疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成,它具有亲脂性, 排斥亲水性基团(如图10-1,10-2) Ach (Ach) V类神经性毒剂 图10-1V类神经性毒剂和Ach(Ach)与AchE作用示意图 3、AchE催化作用原理
阻断 50％的胆碱能受体不会影响生理功能，阻断 70％时，功能才会受到明显影 响。 三是毒剂对非胆碱能神经系统的作用。接近 LD50剂量时，神经性毒剂能影响 中枢非胆碱能系统的活动。如神经性毒剂中毒引起的中枢性惊厥和小脑环磷酸鸟 苷(cGMP)浓度的迅速升高，阿托品对之无效，而安定则可使惊厥消失以及 cGMP 浓度下降。r-氨基丁酸（GABA）是一种与抑制惊厥发生有关的重要物质，对中枢 神经元有普遍的效应。实验表明梭曼引起的惊厥，原因是它能干扰 GABA 能受体 对 GABA 的亲和力和利用率，而安定等苯并二氮杂 艹卓类化合物则能增强受体对 GABA 的亲和力和利用率，故有抗惊作用。此外，还观察到塔崩、沙林和梭曼作 用于腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶导致脑内环磷酸腺苷（cAMP）和 cGMP 含量的改 变。 一、中毒机理 （一） AchE 的正常生理功能 1、分类与分布 胆碱酯酶（ChE）根据其水解基质的专一性和速度不同分真性 AchE 和假性 AchE，前者又称 AchE，后者包括丁酰胆碱酯酶(BuchE)和丙酰胆碱酯酶(PrchE)。 真性 AchE 与胆碱能神经的生理功能极为密切，它主要存在于神经细胞突触、神 经肌肉接头、红细胞等部位。AchE 在细胞膜上的分布可区分为细胞浆内酶（膜 内酶）和细胞膜外表面酶（膜外酶），只有位于细胞（突触）膜外表面的 AchE 才能接触神经末梢释放的 Ach 和又接近 Ach 作用的受体，故这些部位的 AchE 也 称功能性 AchE。而位于细胞浆内的 AchE 是合成后尚未运送到膜外面的膜内酶， 故也称为贮存 AchE。假性 AchE 主要分布在神经胶质细胞、血浆、肝、肺和心肌 等部位，其生理作用至今尚不清楚。 2、AchE 的活性中性 AchE 是一种糖蛋白，分子量为 23-26 万道尔顿。它的活性部位（活性中心）包括相距 0.5nm 的两个部位，即负性部位（阴离子部位）和酯解部位。活性部位只占酶蛋 白分子的一部分。负性部位可能是天门冬氨酸或谷氨酸侧链的羧基阴离子 （COO-），并被一个疏水区包围着；酯解部位以丝氨酸的羟基为中性，附近还有 一个碱基和一个酸基，分别是组氨酸的咪唑基和酪氨酸的羟基。在负性部位和酯 解部位附近还各有疏水区，疏水区是由氨基酸的碳氢侧链构成，它具有亲脂性， 排斥亲水性基团（如图 10-1,10-2）。 Ach（Ach） V 类神经性毒剂 图 10-1 V 类神经性毒剂和 Ach（Ach）与 AchE 作用示意图 3、AchE 催化作用原理
AchE的生理功能是,当神经冲动到达胆碱能神经末梢时,突触小泡内的Ach 外排至突触间隙,作用于突触后膜的胆碱能受体,引起下一级神经元或效应器的 激发。在正常生理条件下,Ach完成传递冲动作用后,随即被突触后膜的AchE 在数毫秒内水解,生成乙酸和胆碱。其水解过程分两步进行:当Ach靠近AchE 的活性表面时,Ach的三甲铵阳离子(带正电)与AchE的负性部位(带负电)靠 静电引力形成离子键而结合,使Ach固定在最有利与酯解部位水解Ach的位置, 使之与Ach反应机率提高;AchE对Ach水解的催化过程主要在酯解部位进行 在酯解部位酸基和碱基协助下,Ach的乙酰基上的碳原子与AchE丝氨酸的氧原 子形成共价键结合,同时酯键断裂,乙酰基与AchE结合形成乙酰酶。然后乙酰 酶脱乙酰基,使酶恢复原有活性。乙酰AchE的活性状态是维持神经系统正常功 能的重要条件,当AchE活性受到抑制时,就会导致一系列的神经功能紊乱(如 图10-1)。 (二)毒剂对AchE的抑制作用 由于神经性毒剂与Ach结构相似,所以其与AchE的作用原理和Ach与AchE 的结合方式基本相似。当神经性毒剂靠近AchE的活性表面时,依靠亲脂性(疏 水性)吸附或静电引力与AchE的疏水区或负性部位结合,使神经性毒剂固定在 最有利与酯解部位发生作用的位置。同样,在酯解部位的酸基和碱基协助下,神 经性毒剂的膦酰基上的磷原子与AchE丝氨酸的氧原子形成共价键结合,同时酯 键断裂,膦酰基与AchE结合形成稳定的膦酰酶( phosphory lated enzyme),这 过程称酶的膦酰化( phosphorylation)。如图10-1、10-2所示 G类毒剂的离开基团是短链的酸性基团F或CN,无胆碱类似结构。因此,G 类毒剂与AchE的结合不涉及负性部位,主要靠疏水性固定在AchE上,由毒剂分 子中亲电子较强的正磷原子与被活化的丝氨酸羟基氧原子以共价键相结合:而V 类毒剂抑制AchE的过程与酶对Ach的作用非常相似,V类毒剂的离开的基团近 似于Ach中的胆碱部分,依靠疏水性吸附或静电引力与负性部位结合,在羧基和 碱基的协同作用下,P-S键断裂,P“与丝氨酸0°形成共价键,产生稳定的膦酰 酶(图10-1、10-2) 虽然神经性毒剂和Ach与AchE的结合方式基本相似,但机体正常代谢中生 成的乙酰化酶能在极短的时间内自动脱乙酰基而使酶活化,恢复AchE的正常生 理功能;而神经性毒剂引起的膦酰酶的脱膦酰基反应速度极慢,难于恢复为活性 酶,因此,将膦酰化酶又称中毒酶。G类和V类神经毒与AchE结合形成的膦酰 酶非常稳定,一般无自发水解作用,故称此类毒剂为不可逆性AchE抑制剂 另一类药物,如氨基甲酸酯类化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱等 为可逆性AchE抑制剂,分子结构中均含一氨基甲酰基和一季铵氮(毒扁豆碱为叔 胺)。与酶作用时,首先氨基甲酸酯中的季铵氮阳离子端定位于酶的负性部位, 氨基甲酰基则与酯解部位中的丝氨酸羟基氧结合,酯键断裂后形成氨基甲酰酶 ( carbamy lated enzyme)。此一过程称酶的氨基甲酰化( carbamy lation)。酶氨基 甲酰化后即阻止乙酰化酶的形成,因此它也能使AchE失去水解Ach的能力,从 而呈现一定的毒性作用。不过氨基甲酰酶可以自发水解,脱去氨基甲酰基,酶活 性即自行恢复。当体内一部分AchE氨基甲酰化后,酶即被“保护”起来,从而
AchE 的生理功能是，当神经冲动到达胆碱能神经末梢时，突触小泡内的 Ach 外排至突触间隙，作用于突触后膜的胆碱能受体，引起下一级神经元或效应器的 激发。在正常生理条件下, Ach 完成传递冲动作用后，随即被突触后膜的 AchE 在数毫秒内水解，生成乙酸和胆碱。其水解过程分两步进行：当 Ach 靠近 AchE 的活性表面时,Ach 的三甲铵阳离子（带正电）与 AchE 的负性部位（带负电）靠 静电引力形成离子键而结合，使 Ach 固定在最有利与酯解部位水解 Ach 的位置， 使之与 Ach 反应机率提高；AchE 对 Ach 水解的催化过程主要在酯解部位进行， 在酯解部位酸基和碱基协助下，Ach 的乙酰基上的碳原子与 AchE 丝氨酸的氧原 子形成共价键结合，同时酯键断裂，乙酰基与 AchE 结合形成乙酰酶。然后乙酰 酶脱乙酰基，使酶恢复原有活性。乙酰 AchE 的活性状态是维持神经系统正常功 能的重要条件，当 AchE 活性受到抑制时，就会导致一系列的神经功能紊乱（如 图 10-1）。 （二）毒剂对 AchE 的抑制作用 由于神经性毒剂与 Ach 结构相似，所以其与 AchE 的作用原理和 Ach 与 AchE 的结合方式基本相似。当神经性毒剂靠近 AchE 的活性表面时，依靠亲脂性（疏 水性）吸附或静电引力与 AchE 的疏水区或负性部位结合，使神经性毒剂固定在 最有利与酯解部位发生作用的位置。同样，在酯解部位的酸基和碱基协助下，神 经性毒剂的膦酰基上的磷原子与 AchE 丝氨酸的氧原子形成共价键结合, 同时酯 键断裂, 膦酰基与 AchE 结合形成稳定的膦酰酶(phosphorylated enzyme)，这一 过程称酶的膦酰化(phosphorylation)。如图 10-1、10-2 所示。 G 类毒剂的离开基团是短链的酸性基团 F 或 CN,无胆碱类似结构。因此，G 类毒剂与 AchE 的结合不涉及负性部位，主要靠疏水性固定在 AchE 上，由毒剂分 子中亲电子较强的正磷原子与被活化的丝氨酸羟基氧原子以共价键相结合；而 V 类毒剂抑制 AchE 的过程与酶对 Ach 的作用非常相似，V 类毒剂的离开的基团近 似于 Ach 中的胆碱部分，依靠疏水性吸附或静电引力与负性部位结合，在羧基和 碱基的协同作用下，P-S 键断裂，P δ+与丝氨酸 O δ-形成共价键，产生稳定的膦酰 酶（图 10-1、10-2）。 虽然神经性毒剂和 Ach 与 AchE 的结合方式基本相似，但机体正常代谢中生 成的乙酰化酶能在极短的时间内自动脱乙酰基而使酶活化，恢复 AchE 的正常生 理功能；而神经性毒剂引起的膦酰酶的脱膦酰基反应速度极慢，难于恢复为活性 酶，因此, 将膦酰化酶又称中毒酶。G 类和 V 类神经毒与 AchE 结合形成的膦酰 酶非常稳定，一般无自发水解作用，故称此类毒剂为不可逆性 AchE 抑制剂。 另一类药物，如氨基甲酸酯类化合物的新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱等 为可逆性 AchE 抑制剂，分子结构中均含一氨基甲酰基和一季铵氮(毒扁豆碱为叔 胺)。与酶作用时，首先氨基甲酸酯中的季铵氮阳离子端定位于酶的负性部位， 氨基甲酰基则与酯解部位中的丝氨酸羟基氧结合，酯键断裂后形成氨基甲酰酶 (carbamylated enzyme)。此一过程称酶的氨基甲酰化(carbamylation)。酶氨基 甲酰化后即阻止乙酰化酶的形成，因此它也能使 AchE 失去水解 Ach 的能力，从 而呈现一定的毒性作用。不过氨基甲酰酶可以自发水解，脱去氨基甲酰基，酶活 性即自行恢复。当体内一部分 AchE 氨基甲酰化后，酶即被“保护”起来，从而