路易氏剂具有细胞毒、毛细血管毒和神经毒三方面的作用。中毒机理与三价 砷化合物相似,能与体内含巯基酶结合,强烈抑制酶活性。反应如下: 丙酮酸脱氢(氧化)酶系辅酶中的二氢硫辛酸( dihydrolipoic acid)含有两 个相邻的巯基,对路易氏剂特别敏感。该酶被抑制后,糖代谢进行到丙酮酸即进 行停止,以致能量供应不足,导致细胞代谢紊乱和生理机能障碍。此外,琥珀酸 脱氢酶、苹果酸脱氢酶、羧基酶及三磷酸腺苷酶等对路易氏剂也很敏感。 中枢神经系统对糖代谢障碍特别敏感(脑组织活动旺盛,能量消耗大),中毒 严重时出现抑制和昏迷,动物吸收中毒时,血液内丙酮酸含量升高。路易氏剂还 能损伤毛细血管和微血管,使血管壁通透性增加,引起广泛性渗出、水肿、出血、 血液浓缩和休克及肝、肾等脏器的实质细胞损伤等 二、毒理作用 (一)芥子气的毒理作用 1、细胞毒性作用 芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。处于不同生长周 期的细胞,对芥子气敏感性不同。S期细胞(DNA合成期)和G2期细胞(合成后期 对芥子气最敏感,处于分裂期M期)细胞则相对不敏感。因此,增殖旺盛的淋巴 细胞、骨髓造血细胞、肠粘膜上皮细胞、睾丸生精细胞等对芥子气最为敏感,使 其呈现“无生殖能力”状态,同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外 处于不同分化阶段的血细胞敏感性也不同,造血干细胞最敏感,幼稚细胞其次, 成熟细胞则较不敏感 芥子气的细胞毒性作用的另一重要特征是遗传毒性。芥子气抑制细胞有丝分 裂,引起染色体损伤,包括断裂、缺失、交换和畸变,以及各种细胞的突变、癌 变和畸变等 实验证明,DNA和蛋白质对芥子气的敏感性不同。芥子气可显著抑制DNA合 成,使细胞分裂延迟;而蛋白质成仍在继续进行,二者失去平衡,因此细胞增大, 最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制剂-放线菌酮( cycloheximide), 能使二者恢复生物合成的平衡,减低或消除芥子气的细胞毒性作用。 芥子气引起皮肤细胞毒性的过程包括:芥子气烃化细胞DNA的鸟嘌呤,导致 无嘌呤核酸形成,核酸内切酶将无嘌呤DA切除,使DNA链断裂:冋时激活多聚 (ADP-核糖)聚合酶[Poly(ADP- ribose) polymerase, PADPRP],该酶利用NAD 作为基质合成多聚ADP-核糖体,因而大量消耗细胞NAD,导致NAD+含量降低或 缺失、糖酵解抑制并激活单磷酸己糖旁路,导致蛋白释放,最终使细胞发生病理 改变
路易氏剂具有细胞毒、毛细血管毒和神经毒三方面的作用。中毒机理与三价 砷化合物相似，能与体内含巯基酶结合，强烈抑制酶活性。反应如下： 丙酮酸脱氢（氧化）酶系辅酶中的二氢硫辛酸（dihydrolipoic acid）含有两 个相邻的巯基，对路易氏剂特别敏感。该酶被抑制后，糖代谢进行到丙酮酸即进 行停止，以致能量供应不足，导致细胞代谢紊乱和生理机能障碍。此外，琥珀酸 脱氢酶、苹果酸脱氢酶、羧基酶及三磷酸腺苷酶等对路易氏剂也很敏感。 中枢神经系统对糖代谢障碍特别敏感(脑组织活动旺盛，能量消耗大), 中毒 严重时出现抑制和昏迷, 动物吸收中毒时, 血液内丙酮酸含量升高。路易氏剂还 能损伤毛细血管和微血管，使血管壁通透性增加，引起广泛性渗出、水肿、出血、 血液浓缩和休克及肝、肾等脏器的实质细胞损伤等。 二、毒理作用 （一）芥子气的毒理作用 1、细胞毒性作用 芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。处于不同生长周 期的细胞，对芥子气敏感性不同。S 期细胞(DNA 合成期)和 G2期细胞(合成后期) 对芥子气最敏感，处于分裂期(M 期)细胞则相对不敏感。因此，增殖旺盛的淋巴 细胞、骨髓造血细胞、肠粘膜上皮细胞、睾丸生精细胞等对芥子气最为敏感，使 其呈现“无生殖能力”状态，同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外， 处于不同分化阶段的血细胞敏感性也不同，造血干细胞最敏感，幼稚细胞其次， 成熟细胞则较不敏感。 芥子气的细胞毒性作用的另一重要特征是遗传毒性。芥子气抑制细胞有丝分 裂，引起染色体损伤，包括断裂、缺失、交换和畸变，以及各种细胞的突变、癌 变和畸变等。 实验证明，DNA 和蛋白质对芥子气的敏感性不同。芥子气可显著抑制 DNA 合 成，使细胞分裂延迟；而蛋白质成仍在继续进行，二者失去平衡，因此细胞增大， 最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制剂-放线菌酮（cycloheximide）， 能使二者恢复生物合成的平衡，减低或消除芥子气的细胞毒性作用。 芥子气引起皮肤细胞毒性的过程包括：芥子气烃化细胞 DNA 的鸟嘌呤，导致 无嘌呤核酸形成，核酸内切酶将无嘌呤 DNA 切除，使 DNA 链断裂；同时激活多聚 （ADP-核糖）聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase，PADPRP]，该酶利用 NAD+ 作为基质合成多聚 ADP-核糖体，因而大量消耗细胞 NAD+，导致 NAD+含量降低或 缺失、糖酵解抑制并激活单磷酸己糖旁路，导致蛋白释放，最终使细胞发生病理 改变
芥子气与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或烧伤的细胞毒作用不同,前者与细 胞生化成分作用虽然迅速,但导致细胞损伤和死亡却有一个过程,后者能迅速杀 死细胞。这与临床上存在潜伏期是一致的。因此,在芥子气损伤早期往往不易确 定细胞损伤程度 芥子气的细胞毒性的重要特征还表现在物质代谢方面。可出现糖代谢障碍, 血糖升髙和糖尿;蛋白质及脂肪分解增加,尿中氮、氨、肌酸、肌酐及磷总排泄 量增加。血液乳酸、酮体含量升高,继而发生酸中毒。严重者急性期后出现严重 消瘦、虚弱,呈“芥子气恶病质”状态。 2、对皮肤的作用 皮肤染毒在红斑期可见真皮乳头层毛细血管及小血管扩张充血,血浆、白细 胞及少量红细胞渗出。水疱期可见皮肤基底层细胞间分离,浆液纤维素性渗出 水肿、坏死可波及真皮及皮下组织。溃疡坏死期的坏死组织基底部除白细胞、脓 细胞浸润外,有大量崩解的细胞核碎片,并可见纤维母细胞増生,发生感染还可 见广泛炎细胞的浸润及水肿 皮肤是芥子气损伤的多发部位。潮湿多汘、四肢屈侧等皮肤薄嫩及受摩擦部 位都较敏感。芥子气损伤的过程与程度与染毒剂量、外界条件以及机体状况有关。 温度髙、湿度大,能显著増强芥子气毒性作用。芥子气能迅速穿透皮肤,大部分 进入血液,小部分(约12%)被“固定”于表皮与真皮内,形成“结合芥子气”。 皮肤损伤的程度与此“固定量”有关 (1)液滴态损伤 液滴态芥子气皮肤损伤典型临床经过可分为,潜伏期、红斑期、水疱期、溃 疡期和愈合期。蒸气态皮肤染毒一般只出现红斑 ①潜伏期一般2~6h,可因剂量、皮肤情况及气温等而异。炎热潮湿季节 可缩短至lh。此期主客观表现均不明显,皮肤薄嫩、潮湿部位可有刺痒感 ②红斑期染毒局部出现界限明显的红斑,灼热发痒,伴轻度水肿,对触压 敏感。损伤较轻时不发生水疱,红斑消退脱屑后自愈。 ⑧水疱期一般在染毒后12~24h出现。依染毒程度,水疱有浅、深之别。 如未压迫,浅层水疱可保持几天不破。常先在红斑区出现分散细小水疱,排列呈 环形,以后融合成大疱。 水疱周围皮肤充血水肿,疱液先为黄色清亮透明,易抽吸引流,后变成混浊 并呈胶冻状。染毒严重,红斑中央呈灰白色坏死区,周围出现许多大小不等的水 疱,这些水疱互相融合后形成环状水疱。大剂量染毒可形成凝固性坏死,无水疱 形成 ④溃疡期小水疱自行吸收。浅层大疱张力大,易破溃,露出粉红色糜烂面 般无感染,7~10天即可愈合;深层水疱多在几天后破裂,出现深达真皮的溃
芥子气与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或烧伤的细胞毒作用不同，前者与细 胞生化成分作用虽然迅速，但导致细胞损伤和死亡却有一个过程，后者能迅速杀 死细胞。这与临床上存在潜伏期是一致的。因此，在芥子气损伤早期往往不易确 定细胞损伤程度。 芥子气的细胞毒性的重要特征还表现在物质代谢方面。可出现糖代谢障碍， 血糖升高和糖尿；蛋白质及脂肪分解增加，尿中氮、氨、肌酸、肌酐及磷总排泄 量增加。血液乳酸、酮体含量升高，继而发生酸中毒。严重者急性期后出现严重 消瘦、虚弱，呈“芥子气恶病质”状态。 2、对皮肤的作用 皮肤染毒在红斑期可见真皮乳头层毛细血管及小血管扩张充血，血浆、白细 胞及少量红细胞渗出。水疱期可见皮肤基底层细胞间分离，浆液纤维素性渗出。 水肿、坏死可波及真皮及皮下组织。溃疡坏死期的坏死组织基底部除白细胞、脓 细胞浸润外，有大量崩解的细胞核碎片，并可见纤维母细胞增生，发生感染还可 见广泛炎细胞的浸润及水肿。 皮肤是芥子气损伤的多发部位。潮湿多汗、四肢屈侧等皮肤薄嫩及受摩擦部 位都较敏感。芥子气损伤的过程与程度与染毒剂量、外界条件以及机体状况有关。 温度高、湿度大，能显著增强芥子气毒性作用。芥子气能迅速穿透皮肤，大部分 进入血液，小部分(约 12％)被“固定”于表皮与真皮内，形成“结合芥子气”。 皮肤损伤的程度与此“固定量”有关。 （1）液滴态损伤 液滴态芥子气皮肤损伤典型临床经过可分为，潜伏期、红斑期、水疱期、溃 疡期和愈合期。蒸气态皮肤染毒一般只出现红斑。 ①潜伏期 一般 2～6h，可因剂量、皮肤情况及气温等而异。炎热潮湿季节 可缩短至 1h。此期主客观表现均不明显，皮肤薄嫩、潮湿部位可有刺痒感。 ②红斑期 染毒局部出现界限明显的红斑，灼热发痒，伴轻度水肿，对触压 敏感。损伤较轻时不发生水疱，红斑消退脱屑后自愈。 ③水疱期 一般在染毒后 12～24h 出现。依染毒程度，水疱有浅、深之别。 如未压迫，浅层水疱可保持几天不破。常先在红斑区出现分散细小水疱，排列呈 环形，以后融合成大疱。 水疱周围皮肤充血水肿，疱液先为黄色清亮透明，易抽吸引流，后变成混浊 并呈胶冻状。染毒严重，红斑中央呈灰白色坏死区，周围出现许多大小不等的水 疱，这些水疱互相融合后形成环状水疱。大剂量染毒可形成凝固性坏死，无水疱 形成。 ④溃疡期 小水疱自行吸收。浅层大疱张力大，易破溃，露出粉红色糜烂面， 一般无感染，7～10 天即可愈合；深层水疱多在几天后破裂，出现深达真皮的溃