第七章环境有害因素的致癌作用 环境有害因素别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一,因为:① 近年来肿瘤发病率和死亡率不断增髙,发癌年龄年轻化;②查明了遗传因素和病 毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因; ③发现环境化学污染和某些物理有害因素(如紫外线)与肿瘤发病率密切相关。 WH指出,人类癌症90%与环境因素有关,其中主要是化学因素。 第一节基本概念 致癌作用( carcinogenesIs)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶 性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌( chemical carcinogenesis)是指化学 物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的 化学物质称为化学致癌物( chemical carc i- nogen)。在毒理学中,“癌”的概念 广泛,包括上皮的恶性变(癌),也包括间质的恶性变(肉瘤)及良性肿瘤。这是 因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物,而且,良性肿瘤有恶变的可能 随着体细胞突变致癌研究深入,提出了癌基因( oncogene)致癌的概念,即 携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。在最早提出这个中文名词时,许多人认为 并不准确,称“癌相关基因”更合适。不过现在这个概念已被大家接受,因此, 本教材亦称作“癌基因”。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与 病毒癌基因高度相似的DNA序列,称为原癌基因( proto- oncogene,c-onc)。在 正常细胞中c-onc的表达并不引起恶性变,其表达受到严密控制,并似乎对机 体的生长和发育具有作用。随着相关研究报告的增多,“癌基因”和“原癌基 因”这两个名词区分并不严格。 随着对癌基因研究的深入,发现肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外,还涉及 另一类基因,即肿瘤抑制基因( tumorsuppressor gene或onco- suppressor gene ),或称抗癌基因( antioncogene),肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状 的表达,只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也 就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变,即癌基因和肿 瘤抑制基因的改变。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因 (Rb-1)。还有一些基因,如門(现在文献中也写作“P53”)也可能是肿瘤抑 制基因。值得注意的是P如发生突变,则成为癌基因并具有使细胞获得无限生 长的能力,与src有互补作用 第二节致癌物的分类 化学致癌物种类繁多,因此分类方法也各异。根据致癌物在体内发挥作用的 方式可分为直接致癌物和间接致癌物。有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活 性,称为直接致癌物( direct acting carcinogen):而大多数致癌物必须经代谢 活化才具有致癌活性,称为间接致癌物( indirect acting carcinogen),在其活 化前称为前致癌物( procarcinogen),经过代谢活化后的产物称为终致癌物
第七章 环境有害因素的致癌作用 环境有害因素别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一，因为：① 近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；②查明了遗传因素和病 毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因； ③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。 WHO 指出, 人类癌症 90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。 第一节 基本概念 致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶 性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学 物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的 化学物质称为化学致癌物(chemical carci-nogen)。在毒理学中，“癌”的概念 广泛，包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉瘤）及良性肿瘤。这是 因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物，而且，良性肿瘤有恶变的可能。 随着体细胞突变致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即 携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。在最早提出这个中文名词时，许多人认为 并不准确，称“癌相关基因”更合适。不过现在这个概念已被大家接受，因此， 本教材亦称作“癌基因”。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与 病毒癌基因高度相似的 DNA 序列，称为原癌基因 (proto-oncogene，c-onc)。在 正常细胞中 c-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机 体的生长和发育具有作用。随着相关研究报告的增多，“癌基因”和“原癌基 因”这两个名词区分并不严格。 随着对癌基因研究的深入，发现肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外，还涉及 另一类基因，即肿瘤抑制基因（tumorsuppressor gene 或 onco-suppressor gene ），或称抗癌基因（antioncogene），肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状 的表达，只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也 就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和肿 瘤抑制基因的改变。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因 （Rb-1）。还有一些基因，如 P 53（现在文献中也写作“P53”）也可能是肿瘤抑 制基因。值得注意的是 P 53如发生突变，则成为癌基因并具有使细胞获得无限生 长的能力，与 src 有互补作用。 第二节 致癌物的分类 化学致癌物种类繁多，因此分类方法也各异。根据致癌物在体内发挥作用的 方式可分为直接致癌物和间接致癌物。有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活 性，称为直接致癌物(direct acting carcinogen)；而大多数致癌物必须经代谢 活化才具有致癌活性，称为间接致癌物(indirect acting carcinogen)，在其活 化前称为前致癌物(procarcinogen)，经过代谢活化后的产物称为终致癌物
( ultimate carcinogen),在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌 物( proximate carcinogen)。国际癌症研究所(IARC对已进行致癌研究的化学 物分为四类:1类,对人致癌性证据充分;2类,A组对人致癌性证据有限,但 对动物致癌性证据充分,B组人致癌性证据有限,对动物致癌性证据也不充分 3类,现有证据未能对人类致癌性进行分级评价;4类,对人可能是非致癌物 自1981年起, Weisburger和 Williams等主要按照致癌物的作用特点提出 致癌物的分类表,以后又多次修改该表。现在认为致癌物可分为三大类。 1、遗传毒性致癌物大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。 (1)直接致癌物其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活 性,能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物( adduct)。这类物质绝大多数 是合成的有机物,包括有:内酯类(如β-丙烯内酯,丙烷磺内酯和a,β-不饱 和六环丙酯类);烯化环氧化物(如1,2,3,4-丁二烯环氧化物);亚胶类;硫 酸类酯;芥子气和氮芥等;活性卤代烃类(如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲 氨基甲酰氯),其中双氯甲醇的髙级卤代烃同系物随着烷基的碳原子増多,致癌 活性下降 除前述烷化剂外,一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂, 以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性,通常其顺式异构体的活性 较反式异构体高。 (2)间接致癌物这类致癌物往往不能在接触的局部致癌,而在其发生代谢 活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有: 多环或杂环芳烃[如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、 二苯并(a,h)蒽等];单环芳香胺(如邻甲苯胺、邻茴香胺);双环或多环芳香 胺(如2-萘胺、联苯胺等);喹啉(如苯并(g)喹啉等);硝基呋喃;偶氮化 合物(如二甲氨基偶氮苯等);链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不 同,作用的靶器官也不同:烷基肼中二甲肼可致癌,肼本身有弱致癌力;甲醛和 乙醛;氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌,其中,以氨基甲酸乙酯(乌 拉坦,亦称脲烷)致癌能力最强,卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广 泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。 天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌 物中占5种,取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。 黄曲霉毒素B已是最强烈的致癌物之一,黄曲霉毒素G的致癌能力低得多。 黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌,但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1, 故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝 癌,在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是GSH转移酶的活 力水平较高,能有效地解毒。 些毒菌的产物,如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。 这些物质常作为药物使用。烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等 致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物,如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生 物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物,这就是提倡戒烟的原因之一。嚼
(ultimate carcinogen)，在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌 物(proximate carcinogen）。国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学 物分为四类：1 类，对人致癌性证据充分；2 类，A 组对人致癌性证据有限，但 对动物致癌性证据充分，B 组人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分； 3 类，现有证据未能对人类致癌性进行分级评价；4 类，对人可能是非致癌物。 自 1981 年起， Weisburger 和 Williams 等主要按照致癌物的作用特点提出 致癌物的分类表，以后又多次修改该表。现在认为致癌物可分为三大类 。 1、遗传毒性致癌物 大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。 (1)直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活 性，能与亲核分子(包括 DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数 是合成的有机物，包括有：内酯类（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和 a,β-不饱 和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如 1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫 酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲 氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌 活性下降。 除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂， 以及二氧-1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性 较反式异构体高。 (2)间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢 活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有： 多环或杂环芳烃［如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H 甲苯并(a)蒽、 二苯并(a,h)蒽等］；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香 胺（如 2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化 合物(如二甲氨基偶氮苯等)；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不 同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和 乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(乌 拉坦，亦称脲烷)致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广 泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。 天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978 年公布的 34 种人类致癌 物中占 5 种，取黄曲霉毒素、环孢素 A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。 黄曲霉毒素 B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素 G1的致癌能力低得多。 黄曲霉毒素 B2和 G2本身不致癌，但认为 B2可在体内经生物转化小部分成为 B1， 故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素 B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝 癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH 转移酶的活 力水平较高，能有效地解毒。 一些毒菌的产物，如环孢素 A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。 这些物质常作为药物使用。烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等 致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生 物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼
食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱 可形成亚硝胺,口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。 3)无机致癌物钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及 其某些盐类均可在一定条件下致癌,其中镍和钛的致癌性最强。 2、非遗传毒性致癌物指根据目前的试验证明不能与DNA发生反应的致癌 物。 1)促癌剂虽然促癌剂单独不致癌,却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体 接触启动后致癌,所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件 TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂,在体外多种细胞系统中 有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产 物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯( butylated hydroxy- toluene,BT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂,对肝细胞腺瘤和膀胱癌 也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCD是肝癌促进剂。 值得注意地是,可能是由于对代谢酶的诱导作用,解毒过程特别是结合反应 增强,有些促癌剂当与启动剂同时摄入时,则可能减少肿瘤发生,如苯巴比妥 DDT和BH等。但发现它们起助癌剂的作用。 (2)细胞毒物最老的理论认为慢性刺激可以致癌,目前认为导致细胞死亡 的物质可引起代偿性增生,以致发生肿瘤。其确切机理尚不清楚,但可能涉及机 体对环境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与 细胞毒性作用有关 氮川三乙酸( nitrilotriacetic acid,NTA)可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌, 初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液,并被肾小管上皮重吸 收。由于锌对这些细胞具有毒性,可造成损伤并导致细胞死亡,结果是引起增生 和肾肿瘤形成。在尿液中NTA还与钙络合,使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出, 以致刺激细胞增殖,并形成肿瘤。 (3)激素40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分 泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。雌激素的致癌机理尚不清楚,但很 可能与促癌作用有关;一般认为需要长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏 感器官中诱发肿瘤。 孕妇使用人工合成的雌激素(已烯雌酚,DES)保胎时,可能使青春期女子 发生阴道透明细胞癌。其机理相当复杂。 (4)免疫抑制剂免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基 嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤,但很少发生 实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂,曾认为不致癌。但现 已查明,使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高
食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱 可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。 （3）无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及 其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。 2、非遗传毒性致癌物 指根据目前的试验证明不能与 DNA 发生反应的致癌 物。 （1）促癌剂 虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体 接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。 TPA 是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中 有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产 物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌 也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD 是肝癌促进剂。 值得注意地是, 可能是由于对代谢酶的诱导作用，解毒过程特别是结合反应 增强，有些促癌剂当与启动剂同时摄入时, 则可能减少肿瘤发生，如苯巴比妥、 DDT 和 BHT 等。但发现它们起助癌剂的作用。 （2）细胞毒物 最老的理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导致细胞死亡 的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。其确切机理尚不清楚，但可能涉及机 体对环境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与 细胞毒性作用有关。 氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌， 初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸 收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生 和肾肿瘤形成。 在尿液中 NTA 还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出， 以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。 （3）激素 40 年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分 泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。雌激素的致癌机理尚不清楚，但很 可能与促癌作用有关；一般认为需要长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏 感器官中诱发肿瘤。 孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子 发生阴道透明细胞癌。其机理相当复杂。 （4）免疫抑制剂 免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基 嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生 实体肿瘤。环孢素 A 是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现 已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高
(5)固态物质啮齿动物皮下包埋塑料后,经过较长的潜伏期,可导致肉瘤 形成。其化学成分并不重要,只要是薄片,即使是金属也和各种塑料同样可导致 肿瘤形成。关键是大小和形状,而且光滑者比粗糙者更有效,有孔的比无孔的效 果差。其作用机理可能是固态物质可对上皮成纤维细胞增殖提供基底。石棉和其 他矿物粉尘,如铀矿或赤铁矿粉尘,可増强吸烟致肺癌的作用 (6)过氧化物醵体增生剂具有使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各 种物质都可诱发肝肿瘤。已发现的过氧化物酶体增生剂有,降血脂药物安妥明 (对氯苯氧异丁酸乙酯 Clofribate)、降脂异丙酯( fenofibrate)、 gemfibrate、 哌磺氯苯酸( tibric acid)、增塑剂二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有机溶剂 1,1,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯对肝肿瘤有促进作用,但 不能以促癌作用来概括这类物质的致癌机理。目前认为,肝过氧化物酶体及HO2 增多,可导致活性氧增多,发生信号转导作用,造成DNA损伤并启动致癌过程, 3、暂未确定遗传毒性的致癌物前已述及某些卤代烃类为遗传毒性致癌剂, 另一些为促癌剂。还有一些则致癌方式尚未完全阐明,例如四氯化碳、氯仿、某 些多氯烷烃和烯烃等。这些物质在致突变试验中为阴性或可疑,体内和体外研究 又未显示岀能转化为活性亲电子性代谢产物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似 的硫酰胺类都有致癌性。靶器官是甲状腺,有时可为肝脏。噻吡二胺( methapyrine) 这种抗组织胺药物曾在美国广泛用作催眠药,后来发现能诱发大鼠肝癌。 此外,有些学者和研究机构还将致癌物分为确认致癌物( proved carcinogen)、可疑致癌物( suspected carcinogen)、潜在致癌物( potential carcinogen)。此外还有按化学结构分类,如烷化类、多环芳烃类、亚硝胺类、 植物毒素类和金属类等。 第三节环境有害因素的致癌过程 、化学致癌物的特征 多数致癌物具有遗传毒性,它们有一共同的特点,即皆为亲电子剂 ( electrophilic reagent),即分子结构中有正碳原子等亲电子基团的一类化合 物。而细胞中的大分子化合物都具有亲核基团( nucleophilic group),即富含电 子的部位,易与细胞大分子的亲核中心共价结合。DNA、RNA和蛋白质等大分子 化合物的亲核基团就是致癌物的结合位置。 二、其它致癌因素的特点 除外源化学物外其它致癌的因素也有许多,有物理因素,如辐射、创伤等 生物因素如病毒等。目前已证实有许多环境有害因素与肿瘤有关 1、物理因紊括包电离辐射、紫外线、热辐射、异物(纤维状异物),此外 慢性刺激与创伤亦可能与促癌有关
（5）固态物质 啮齿动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤 形成。其化学成分并不重要，只要是薄片，即使是金属也和各种塑料同样可导致 肿瘤形成。关键是大小和形状，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比无孔的效 果差。其作用机理可能是固态物质可对上皮成纤维细胞增殖提供基底。石棉和其 他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。 （6）过氧化物酶体增生剂 具有使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各 种物质都可诱发肝肿瘤。已发现的过氧化物酶体增生剂有, 降血脂药物安妥明 (对氯苯氧异丁酸乙酯 Clofribate)、降脂异丙酯(fenofibrate)、 gemfibrate、 哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑剂二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有机溶剂 1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯对肝肿瘤有促进作用，但 不能以促癌作用来概括这类物质的致癌机理。目前认为，肝过氧化物酶体及 H202 增多，可导致活性氧增多，发生信号转导作用，造成 DNA 损伤并启动致癌过程。 3、暂未确定遗传毒性的致癌物 前已述及某些卤代烃类为遗传毒性致癌剂， 另一些为促癌剂。还有一些则致癌方式尚未完全阐明，例如四氯化碳、氯仿、某 些多氯烷烃和烯烃等。这些物质在致突变试验中为阴性或可疑，体内和体外研究 又未显示出能转化为活性亲电子性代谢产物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似 的硫酰胺类都有致癌性。靶器官是甲状腺，有时可为肝脏。噻吡二胺(methapyrine) 这种抗组织胺药物曾在美国广泛用作催眠药，后来发现能诱发大鼠肝癌。 此外，有些学者和研究机构还将致癌物分为确认致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潜在致癌物(potential carcinogen)。此外还有按化学结构分类，如烷化类、多环芳烃类、亚硝胺类、 植物毒素类和金属类等。 第三节 环境有害因素的致癌过程 一、化学致癌物的特征 多数致癌物具有遗传毒性，它们有一共同的特点，即皆为亲电子剂 (electrophilic reagent)，即分子结构中有正碳原子等亲电子基团的一类化合 物。而细胞中的大分子化合物都具有亲核基团(nucleophilic group)，即富含电 子的部位，易与细胞大分子的亲核中心共价结合。DNA、RNA 和蛋白质等大分子 化合物的亲核基团就是致癌物的结合位置。 二、其它致癌因素的特点 除外源化学物外其它致癌的因素也有许多，有物理因素，如辐射、创伤等； 生物因素如病毒等。目前已证实有许多环境有害因素与肿瘤有关。 1、物理因素 括包电离辐射、紫外线、热辐射、异物（纤维状异物），此外 ，慢性刺激与创伤亦可能与促癌有关
(1)电离辐射指X、γ射线、和带亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒 子)辐射。大量实验证明,长期接触放射性同位素的人,其皮肤癌或白血病的发 病率显著髙于常人。其它如甲状腺癌、肺癌和乳腺癌也非常髙。辐射的致癌机理 目前还未取得一致意见,有人认为是直接损伤了DMA螺旋,使其解螺旋或使单链 双链断裂影响复制,造成突变,亦有认为是基因表达失调,还有认为是辐射只是 活化了致癌病毒或化学物所致 2)紫外线动物试验或临床观察证实,紫外线可引起皮肤鳞状细胞癌、基 底细胞癌和恶性黑色素瘤。其作用机理可能是细胞内DNA吸收了光子,使相邻两 个胸腺嘧啶形成二聚体,防碍了DNA的复制,故发生突变。 (3)热辐射我国西部地区居民“炕癌”发病率很高,可能与当地居民冬季 常用火炕取暖,对臀部皮肤长期进行热辐射所致,有人将皮肤烧伤后进行干蒸馏 发现有致癌物多环碳氢化合物,说明热辐射与癌变有关 (4)纤维状异物与致癌有关的主要是石棉纤维,易引起肺癌或胸膜间皮瘤。 其机械刺激作用占重要地位,但有人已证明,它也可以释放二氧化硅发挥毒性作 用,因此不能完全排除其化学作用。 (5)慢性刺激肿瘤在细胞增生的基础上发生,而慢性刺激可促进细胞增生, 在溃疡、炎症、结石的基础上常会发生癌变,致癌机理可能与此有关 (6)创伤许多癌变如脑瘤、骨肉瘤常述有创伤史。有些学者也证明,小鼠 子宫人工创伤后可促进化学致癌物的致癌作用。但对单独局部创伤不能致癌的情 况来看,其只能起促癌作用。 (7)其它近年电磁辐射损伤问题颇受重视。有人认为,长期接触电磁辐射 如微波、次声等也可促进肿瘤发生率增高。 2、生物因素 (1)病毒自1908年 Ellerman和Bang证明鸡的白血病由无细胞滤液诱发 的事实后,近百年来,病毒致瘤的研究已成为一个十分活跃的领域。目前,已知 动物肿瘤病毒有1/3为DNA病毒,2/3为RNA病毒。DNA病毒的致癌机理是病毒 进入宿主后,其DNA整合到细胞DNA中去,导致细胞恶性转化。但如何使细胞转 化尚未明确,有人认为可能是使细胞遗传性状发生改变,使细胞代谢和调节功能 紊乱所致,亦有人认为病毒基因靠近与细胞生长分化有关键作用的基因,启动细 胞的恶性转化。近年有人认为病毒DNA的编码产物—转化蛋白可与细胞膜或其 核DNA结合,改变细胞调节从而导致转化。而RNA病毒,则通过逆转录合成DNA 并将其整合到细胞DNA上去,在通过上述过程使细胞恶性转化。人类肿瘤的病毒 的研究也有了很大发展,近年,人们发现了人类T细胞白血病/淋巴瘤的相关病 毒一细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV),它属于RNA病毒,是唯一从人体肿瘤中 分离RNA病毒。这可能成为人们研究RNA肿瘤病毒的一个突破口。 (2)寄生虫在我国的日本血吸虫病流行地区有10.8-16.9%的结肠癌患者同 时伴有血吸虫病,并在这些结肠癌组织中发现了陈旧血吸虫卵,附近粘膜有时发
（1）电离辐射 指 X、γ射线、和带亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒 子)辐射。大量实验证明，长期接触放射性同位素的人，其皮肤癌或白血病的发 病率显著高于常人。其它如甲状腺癌、肺癌和乳腺癌也非常高。辐射的致癌机理 目前还未取得一致意见，有人认为是直接损伤了 DNA 螺旋，使其解螺旋或使单链、 双链断裂影响复制，造成突变，亦有认为是基因表达失调，还有认为是辐射只是 活化了致癌病毒或化学物所致。 （2）紫外线 动物试验或临床观察证实，紫外线可引起皮肤鳞状细胞癌、基 底细胞癌和恶性黑色素瘤。其作用机理可能是细胞内 DNA 吸收了光子，使相邻两 个胸腺嘧啶形成二聚体，防碍了 DNA 的复制，故发生突变。 （3）热辐射 我国西部地区居民“炕癌”发病率很高，可能与当地居民冬季 常用火炕取暖，对臀部皮肤长期进行热辐射所致，有人将皮肤烧伤后进行干蒸馏， 发现有致癌物多环碳氢化合物，说明热辐射与癌变有关。 （4）纤维状异物 与致癌有关的主要是石棉纤维，易引起肺癌或胸膜间皮瘤。 其机械刺激作用占重要地位，但有人已证明，它也可以释放二氧化硅发挥毒性作 用，因此不能完全排除其化学作用。 （5）慢性刺激 肿瘤在细胞增生的基础上发生, 而慢性刺激可促进细胞增生, 在溃疡、炎症、结石的基础上常会发生癌变，致癌机理可能与此有关 。 （6）创伤 许多癌变如脑瘤、骨肉瘤常述有创伤史。有些学者也证明，小鼠 子宫人工创伤后可促进化学致癌物的致癌作用。但对单独局部创伤不能致癌的情 况来看，其只能起促癌作用。 （7）其它 近年电磁辐射损伤问题颇受重视。有人认为，长期接触电磁辐射 如微波、次声等也可促进肿瘤发生率增高。 2、生物因素 （1）病毒 自 1908 年 Ellerman 和 Bang 证明鸡的白血病由无细胞滤液诱发 的事实后，近百年来，病毒致瘤的研究已成为一个十分活跃的领域。目前，已知 动物肿瘤病毒有 1/3 为 DNA 病毒，2/3 为 RNA 病毒。DNA 病毒的致癌机理是病毒 进入宿主后，其 DNA 整合到细胞 DNA 中去，导致细胞恶性转化。但如何使细胞转 化尚未明确，有人认为可能是使细胞遗传性状发生改变，使细胞代谢和调节功能 紊乱所致，亦有人认为病毒基因靠近与细胞生长分化有关键作用的基因，启动细 胞的恶性转化。近年有人认为病毒 DNA 的编码产物---转化蛋白可与细胞膜或其 核 DNA 结合，改变细胞调节从而导致转化。而 RNA 病毒，则通过逆转录合成 DNA 并将其整合到细胞 DNA 上去，在通过上述过程使细胞恶性转化。人类肿瘤的病毒 的研究也有了很大发展，近年，人们发现了人类 T 细胞白血病/淋巴瘤的相关病 毒-T 细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV），它属于 RNA 病毒，是唯一从人体肿瘤中 分离 RNA 病毒。这可能成为人们研究 RNA 肿瘤病毒的一个突破口。 （2）寄生虫 在我国的日本血吸虫病流行地区有 10.8-16.9%的结肠癌患者同 时伴有血吸虫病，并在这些结肠癌组织中发现了陈旧血吸虫卵，附近粘膜有时发