“相似性”— Activity cliff? 相似结构具有不同的活性 不同结构具有相似的活性 HO H3cO. HO N-CH Apomorphine 多巴胶受体激动剂 Donepezil HO NH 2 N-CH3 Morphine Tacrine 阿片受体激动剂 HO HO CH3 N-CH3 Galantamine Huperzine a Hac 2 乙酰胆碱酯酶抑制剂 HO 烟碱受体变构调节剂 均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂
“相似性”——Activity Cliff？ N NH2 O H3CO H3CO N HO HO N CH3 O N CH3 HO HO H 相似结构具有丌同的活性 丌同结构具有相似的活性 O N CH3 HO HO Apomorphine Morphine Galantamine 多巴胺受体激动剂 阿片受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 烟碱受体变构调节剂 NH O NH2 CH3 H3C Donepezil Tacrine Huperzine A 均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂
药物设计的基本原理 多样性 Diversity 药物分子的多样性 天然产物 新合成化合物 组合化学 药物靶点的多样性: 靶点类型的多样性 靶点结构的复杂性 多样性是药物化学与药物发现在化学方面所要解决 的基本问题
药物设计的基本原理—— 多样性 Diversity • 药物分子的多样性 • 天然产物 • 新合成化合物 • 组合化学 • 药物靶点的多样性： • 靶点类型的多样性 • 靶点结构的复杂性 多样性是药物化学不药物发现在化学方面所要解决 的基本问题
同一靶点含有多个结合囗袋与 不同分子结合
同一靶点含有多个结合口袋与 不同分子结合
结构多样性抑制剂与微管蛋白复合物的单晶衍射图 Haco CH3 Haco H H2co o Colchicine GDP OCH GDP Vinblastine OH Paclitaxel Bz-NH o H3c HO oH CoOC Haco CH3 OH OAc BzO CH3 COOCH
结构多样性抑制剂不微管蛋白复合物的单晶衍射图 H3CO H3CO H3CO H N H O CH3 O OCH3 N H N CH3 H3COOC N CH3 N OH COOCH3 OAc CH3 H H3CO Vinblastine OH Colchicine Paclitaxel HO OCH3 OH O H AcO BzO H3C O HO CH3 CH3 O OH NH Bz GDP GDP GDP