对于药物靶点的要求 在疾病进程中发挥关键作用(有效性); (Efficacy) 药物作用后引起毒副作用小(安全性); (Safety) 靶点属于已上市药物的靶点类型(成药性); Recent estimates indicate that novel targets result(Druggability) in a 50% lower success rate than clinically validated targets
对于药物靶点的要求 • 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）； (Efficacy) • 药物作用后引起毒副作用小（安全性）； (Safety) • 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）； Recent estimates indicate that novel targets result (Druggability) in a 50% lower success rate than clinically validated targets
根据现有上市药物的 作用靶点类型分类 penicillin GPCRs Vitamin D 口细胞膜受体 Anti-cancer 口酶 Na+ Channel 口细胞因子和激素 Steroids 口离子通道 ■核酸 核受体 ■其他 CoX ACEls, AChEIs, HMG-COA
根据现有上市药物的 作用靶点类型分类 细胞膜受体 酶 细胞因子和激素 离子通道 核酸 核受体 其他 GPCRs COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA Na+ Channel Steroids Anti-cancer penicillin Vitamin D
药物设计的药物靶点分类 On Target(中靶) Source: Renewal of old Targets; New Targets Drugs Selective Ligands against a single target Multi-target-directed Ligands Off Target(非靶) Source: Clinical reflection; Toxicity Studies Drugs: None selective/"dirty" drugs Universal off-target substrate p-gp"HERG 毒性基团代谢酶:硝基、氰基、咪唑基、邻甲基苯胺基
药物设计的药物靶点分类 • On Target (中靶) Source: Renewal of Old Targets；New Targets Drugs: Selective Ligands against a single target Multi-target-directed Ligands • Off Target (非靶) Source: Clinical reflection; Toxicity Studies Drugs： None selective/ ―dirty‖ drugs Universal off-target substrate ―HERG‖ 毒性基团代谢酶：硝基、氰基、咪唑基、邻甲基苯胺基 p-gp
靶点的识别—正向识别 DNA库 转染 疾病相关的表型筛选 基因识别 化合物库 作用于细胞 ■国囗 EN诱变小鼠 与野生型杂交 表型分析 Cause versus effect problem
靶点的识别——正向识别 Cause versus Effect Problem
靶点的识别——逆向识别 动物模型的选择 选择性基因 敲除或变异 表型分析 Translation concerns
靶点的识别——逆向识别 Translation concerns