第一节细胞免疫的分子基础这些抗原分子的生物学功能是把加工处理的外源性抗原肽提呈给CD4T细胞引起免疫应答。4.DM亚区包含DMA和DMB两个基因，亦称为非经典HLA-Ⅱ类基因。DMA和DMB基因的多态性较低，分别含有的等位基因数为7和13个。DM基因编码的分子在结构和功能上与DR分子相似，在外源性抗原的加工和提呈中起重要作用。（三）HLA-Ⅲ类基因及其编码分子HLA-Ⅲ类基因及其编码分子在结构和功能上都与经典的HLA-I类和HLA-ⅡI类基因不同，此类基因是人类基因组中基因密度最大的区域，平均15kb就有一个基因，大部分基因功能不清。该区域包含一群与HLA无关的、为分泌型蛋白编码的基因，主要基因有：补体基因、21-羟化酶基因、HSP基因、肿瘤坏死因子基因、淋巴毒素A和B基因。HLA-Ⅲ类基因的编码分子主要存在于血清和体液中。（四）HLA复合体基因的遗传特点HLA复合体基因的遗传特点1.多态性（polymorphism）HLA复合体由紧密连锁基因群组成，基因呈现高度多态性。截止2015年10月，HLA-A、HLA-B、HLA-C和DRBI基因位点分别有3285个、4077个、2801个和1825个等位基因。每一个体在任何基因位点上可拥有最多两个不同的等位基因，同一位点上的等位基因所编码产物均可表达在同一细胞表面称共显性。正是HLA高度多态性，使每一个体都有自己独特的生物学“身份证”，因此在人群中除同卵季生子：儿乎不可能存在各基因座完全相同的HLA单体型。HLA复合体多态性是人类遗传学研究、个体识别的遗传标记，但该特性也使组织配型完全相容的概率大为降低，使器官移植更为困难。2.连锁不平衡（linkagedisequilibrium）HLA系统在人群中的显著遗传特点是不同基因座位点上的等位基因存在明显的连锁不平衡现象。即单体型基因非随机组合，某些基因总是较多地组合在一起，而另一些基因较少组合在一起。3.单体型遗传（haplotypeinherited）是指位于一条染色体特定区域的一组相互关联，并倾向于以整体遗传给后代的单核苷酸多肽的组合，单体型作为一个单位遗传给子代。位于同一条染色体上HLA各基因座等位基因构成为单体型。HLA复合体是一组紧密连锁基因群，同源染色体间很少发生交换。每个人从父母各获得一个单倍型，所以子代和亲代总有一单体型是相同的。如果以a、b代表父亲的2个单体型，c、d代表母亲的2个单体型，子女可能的基因型有4种：ac、ad、bc、bd，各基因型概率均为1/4（图13-5）。同胞间HLA基因半相同的概率为1/2，完全相同或完全不同的概率为1/4。（五）组织不相容性为什么器官移植会产生免疫持斥反应？组织不相容性是指两个个体间进行器官移植时，移植物被宿主免疫系统识别为“异己”物质，从而产生免疫排斥反应的特性。临床上器官移植多为同种异体移植，由于供、受体间的组织相容性抗原不符，常发生排斥反应。ABO血型抗原和HLA抗原是主要的组织相容性系统，因此器官移植前要严格配型，以降低组织不相容性，提高移植物的成活率和成活时间。1.ABO血型抗原配型ABO血型抗原相容性是输血和器官移植成功的首要条件。一般情况下，移植物ABO血型相容才能进行输血或移植，否则将出现溶血或排斥反应。2.HLA配型临床上异体器官移植除同卵李生子外，供体和受体HLA基因位点完全相同的可能性很小。因此，HLA基因位点相同越多，相容性越好，移植物存活的可能245医学细胞--正文.indd242018-51817:3
www.hep.com.cn 245 第一节 细胞免疫的分子基础 这些抗原分子的生物学功能是把加工处理的外源性抗原肽提呈给 CD4+ T 细胞引起免疫 应答。 4. DM 亚区 包含 DMA 和 DMB 两个基因，亦称为非经典 HLA-Ⅱ类基因。DMA 和 DMB 基因的多态性较低，分别含有的等位基因数为 7 和 13 个。DM 基因编码的分子 在结构和功能上与 DR 分子相似，在外源性抗原的加工和提呈中起重要作用。 （三）HLA-Ⅲ类基因及其编码分子 HLA-Ⅲ类基因及其编码分子在结构和功能上都与经典的 HLA-Ⅰ类和 HLA-Ⅱ类基 因不同，此类基因是人类基因组中基因密度最大的区域，平均 15 kb 就有一个基因，大 部分基因功能不清。该区域包含一群与 HLA 无关的、为分泌型蛋白编码的基因，主要 基因有：补体基因、21- 羟化酶基因、HSP 基因、肿瘤坏死因子基因、淋巴毒素 A 和 B 基因。HLA-Ⅲ类基因的编码分子主要存在于血清和体液中。 （四）HLA 复合体基因的遗传特点 1. 多态性（polymorphism） HLA 复合体由紧密连锁基因群组成，基因呈现高度 多态性。截止 2015 年 10 月，HLA-A、HLA-B、HLA-C 和 DRB1 基因位点分别有 3 285 个、4 077 个、2 801 个和 1 825 个等位基因。每一个体在任何基因位点上可拥有最多两 个不同的等位基因，同一位点上的等位基因所编码产物均可表达在同一细胞表面称共显 性。正是 HLA 高度多态性，使每一个体都有自己独特的生物学“身份证”，因此在人群 中除同卵孪生子，几乎不可能存在各基因座完全相同的 HLA 单体型。HLA 复合体多态 性是人类遗传学研究、个体识别的遗传标记，但该特性也使组织配型完全相容的概率大 为降低，使器官移植更为困难。 2. 连锁不平衡（linkage disequilibrium） HLA 系统在人群中的显著遗传特点是不 同基因座位点上的等位基因存在明显的连锁不平衡现象。即单体型基因非随机组合，某 些基因总是较多地组合在一起，而另一些基因较少组合在一起。 3. 单体型遗传（haplotype inherited） 是指位于一条染色体特定区域的一组相互 关联，并倾向于以整体遗传给后代的单核苷酸多肽的组合，单体型作为一个单位遗传给 子代。位于同一条染色体上 HLA 各基因座等位基因构成为单体型。HLA 复合体是一组紧 密连锁基因群，同源染色体间很少发生交换。每个人从父母各获得一个单倍型，所以子 代和亲代总有一单体型是相同的。如果以 a、b 代表父亲的 2 个单体型，c、d 代表母亲 的 2 个单体型，子女可能的基因型有 4 种：ac、ad、bc、bd，各基因型概率均为 1/4（图 13-5）。同胞间 HLA 基因半相同的概率为 1/2，完全相同或完全不同的概率为 1/4。 （五）组织不相容性 组织不相容性是指两个个体间进行器官移植时，移植物被宿主免疫系统识别为“异 己”物质，从而产生免疫排斥反应的特性。临床上器官移植多为同种异体移植，由于 供、受体间的组织相容性抗原不符，常发生排斥反应。ABO 血型抗原和 HLA 抗原是主 要的组织相容性系统，因此器官移植前要严格配型，以降低组织不相容性，提高移植物 的成活率和成活时间。 1. ABO 血型抗原配型 ABO 血型抗原相容性是输血和器官移植成功的首要条件。 一般情况下，移植物 ABO 血型相容才能进行输血或移植，否则将出现溶血或排斥反应。 2. HLA 配型 临床上异体器官移植除同卵孪生子外，供体和受体 HLA 基因位点完 全相同的可能性很小。因此，HLA 基因位点相同越多，相容性越好，移植物存活的可能 HLA 复合体基因的遗传特点 为什么器官移植会产生免疫排斥反应？ 医学细胞-正文.indd 245 2018-5-18 17:32:06
第十三章免疫遗传与免疫遗传病母XHL-1-41HL-1-A2HL-1-A11-HL-1-A9公HL-1-C2HL-1-C1HL-1-C4HL-1-C8HL-1-B5HL-1-B46HL-1-B40-HL-1-B22HL-1-DR8--HL-1-DR9HL-1-DR2--HL-1-DR5bE子代3子代1子代2子代4图13-5HLA单体型遗传示意图性越大。尤其HLA-Ⅱ类抗原的相容性对避免和减轻移植物抗宿主反应及器官长期存活非常重要。另有资料显示，HLA-DR抗原较HLA-A或B抗原更为重要，因此组织配型时上述三个位点编码的抗原应同时检测。3.HLA抗原和等位基因的检测细胞表面的HLA抗原，如HLA-A、B、C及HLA-DR、DQ、DP抗原可用血清学方法检出其特异性，常用补体依赖的微量淋巴细胞毒试验，也可用分子生物学方法直接检测HLA等位基因多态性或直接测序来确定个体的HLA基因型：常用PCR-RFLP、PCR-SSP（序列特异性引物）PCR-SSO（序列特异寡核苷酸探针）和PCR-SBT（序列直接分型）等。三、抗体的遗传抗体（antibody，Ab）是由B细胞分泌的与相应抗原特异性结合的一类免疫球蛋白（Ig）分子，以分泌型和跨模型两种形式存在。由2条重链（H）和2条轻链（L）组成，重链分α、μ、和ε5类，相应Ig分子命名为IgGIgA、IgM、IgD和IgE；轻链分k链和入链，分别构成k型可变区和入型Ig分子。两重链间及重链和轻链间由二硫键连成四硫键肽结构，两端分别为氨基端（N端）和羧基端（C端）。占轻链1/2和重链1/4的N端氨基酸序列在不同Ig分子有很经销大差异，称为可变（V）区。V区决定抗原多样性，并构成抗原结合部位。而占轻链1/2和重链3/4的C端氨基酸序列相对保守，称恒定（C）区。C区免疫原性相同，与抗体的恒定区恒定区生物学效应相关（图13-6）。（一）抗体的基因结构与基因重排重链人体内Ig分子至少有10种，细胞核DNA怎样编码图13-6抗体的基本结构246医学细胞-正文.indd2462018-5-18 17:32:0
www.hep.com.cn 246 第十三章 免疫遗传与免疫遗传病 性越大。尤其 HLA-Ⅱ类抗原的相容性对避免和减轻移植物抗宿主反应及器官长期存活 非常重要。另有资料显示，HLA-DR 抗原较 HLA-A 或 B 抗原更为重要，因此组织配型 时上述三个位点编码的抗原应同时检测。 3. HLA 抗原和等位基因的检测 细 胞 表 面 的 HLA 抗 原， 如 HLA-A、B、C 及 HLA-DR、DQ、DP 抗原可用血清学方法检出其特异性，常用补体依赖的微量淋巴细胞 毒试验，也可用分子生物学方法直接检测 HLA 等位基因多态性或直接测序来确定个体 的 HLA 基因型，常用 PCR-RFLP、PCR-SSP（序列特异性引物）、PCR-SSO（序列特异 寡核苷酸探针）和 PCR-SBT（序列直接分型）等。 三、抗体的遗传 抗体（antibody，Ab）是由 B 细胞分泌的与相应抗原特异性结合的一类免疫球蛋 白（Ig）分子，以分泌型和跨模型两种形式存在。由 2 条重链（H）和 2 条轻链（L）组 成，重链分 γ、α、μ、δ 和 ε 5 类，相应 Ig 分子命名为 IgG、 IgA、IgM、IgD 和 IgE；轻链分 κ 链和 λ 链，分别构成 κ 型 和 λ 型 Ig 分子。两重链间及重链和轻链间由二硫键连成四 肽结构，两端分别为氨基端（N 端）和羧基端（C 端）。占 轻链 1/2 和重链 1/4 的 N 端氨基酸序列在不同 Ig 分子有很 大差异，称为可变（V）区。V 区决定抗原多样性，并构成 抗原结合部位。而占轻链 1/2 和重链 3/4 的 C 端氨基酸序列 相对保守，称恒定（C）区。C 区免疫原性相同，与抗体的 生物学效应相关（图 13-6）。 （一）抗体的基因结构与基因重排 人体内 Ig 分子至少有 1012 种，细胞核 DNA 怎样编码 图 13-5 HLA 单体型遗传示意图 图 13-6 抗体的基本结构 医学细胞-正文.indd 246 2018-5-18 17:32:06