南叶技大唇医学院散亲首页 课程名称药理学 任课教师李瑞芳 第5章传出神经系统概论 计划学时2 教学目的和要求: 1.掌握传出神经系统的分类、受体分布及激动时的效应,传出神经系统药物的 作用靶点、基本药理作用及药物分类。 2.熟悉传出神经系统的递质合成与消除方式 3.了解传出神经解剖学分类,传出神经系统的生理功能及信号传导机制 教学基本内容 1.传出神经系统的递质和受体,ACh和NA的生物合成、储存、释放和作用消 除,突触前受体与突触后受体、叫、Q2、β1、β2、M1、M2及N1、N2等受体亚 型:受体和递质相互作用,受体后信息转导,与离子通道及第二信使cAMP Ca2+、IP3、cGMP联系。 2.传出神经系统的生理作用,作用于传出神经系统药物的作用机制及药物分类。 教学重点和难点: 重点:传出神经系统的分类、受体分布及兴奋时的效应;传出神经系统药物的作 用靶点及药物分类 难点:传出神经系统的递质合成与消除方式;肾上腺素受体及胆碱能受体的分 布及兴奋时的效应;传出神经系统的信号传导机制 授课方式、方法和手段 授课方式:讲授式+启发式+讨论式 方法和手段:讲解、板书及多媒体
医学院 教案首页 课程名称 药理学 任课教师 李瑞芳 第 5 章 传出神经系统概论 计划学时 2 教学目的和要求： 1. 掌握传出神经系统的分类、受体分布及激动时的效应，传出神经系统药物的 作用靶点、基本药理作用及药物分类。 2. 熟悉传出神经系统的递质合成与消除方式。 3. 了解传出神经解剖学分类，传出神经系统的生理功能及信号传导机制。 教学基本内容： 1．传出神经系统的递质和受体，ACh 和 NA 的生物合成、储存、释放和作用消 除，突触前受体与突触后受体、α1、α2、β1、β2、M1、M2 及 N1、N2 等受体亚 型；受体和递质相互作用,受体后信息转导,与离子通道及第二信使 cAMP、 Ca2+、IP3、cGMP 联系。 2．传出神经系统的生理作用，作用于传出神经系统药物的作用机制及药物分类。 教学重点和难点： 重点：传出神经系统的分类、受体分布及兴奋时的效应；传出神经系统药物的作 用靶点及药物分类 难点： 传出神经系统的递质合成与消除方式；肾上腺素受体及胆碱能受体的分 布及兴奋时的效应；传出神经系统的信号传导机制 授课方式、方法和手段： 授课方式：讲授式＋启发式＋讨论式 方法和手段：讲解、板书及多媒体
第五章传出神经系统药理概论 第一节传出神经系统的分类、递质和受体 传出神经系统分类 (一)传出神经的解剖学分类 1.运动神经( somatic motor nervous system):支配骨骼肌活动。 2.自主神经( autonomic nervous system):支配内脏活动,包括交感神经及 副交感神经 (二)传出神经按递质的分类 可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。 1.胆碱能神经:指能自身合成、贮存乙酰胆碱,兴奋时其末梢释放乙酰胆碱 的神经。包括:①运动神经;②交感和副交感神经的节前纤维;③副交感神经节 后纤维;④极少数交感神经节后纤维,如汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经。 支配肾上腺髓质分泌的内脏大神经为交感节前纤维,故也属于胆碱能神经纤维。 2.去甲肾上腺素能神经:指能自身合成、贮存去甲肾上腺素,兴奋时其末梢 释放去甲肾上腺素的神经。绝大多数交感神经节后纤维属于这种神经。 还有多巴胺能神经、5-羟色胺能神经、嘌呤能神经和肽能神经。它们主要在局 部发挥调节作用 二、传出神经系统的递质 传出神经末梢与次一级神经元或效应器的衔接处,统称为突触(运动神经末 梢与骨骼肌纤维的衔接处称为运动终板,简称终板)。目前普遍认为,神经冲动 的传递,依赖于突触前膜处的囊泡释放一种化学物质即递质而完成。突触的化学 传递过程包括递质的生物合成、贮存、释放、与受体的结合及消除等环节。传出 神经系统药物作用于突触化学传递过程,不同的药物可通过影响突触化学传递中 的某一环节而发挥药理作用。 ()神经系统递质的研究历史 1921年 Loewi的离体双蛙心实验及其伟大意义 证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心灌流实验 确认化学递质介导的传递过程,需包括:①证实所在部位有生理活性物质及 其生物合成酶的存在;②刺激所支配的神经,在灌流液中可检出该化合物;不刺 激时则不能检出(或很少量);③证实该物质可产生与刺激神经相似的效应;④ 证实由刺激神经所引起的反应和由该物质所引起的反应,可被药物以相同的方式 所影响,尤其是阻断药。 1926年, Loewi和 Navratil证实该物质是ACh 1933年, Feldberg和 Krayer也证明哺乳动物心脏的迷走物质是ACh 1946年 Von euler证实交感物质是NA (二)递质的合成、转运、贮存、释放和代谢
第五章 传出神经系统药理概论 第一节 传出神经系统的分类、递质和受体 一、传出神经系统分类 （一）传出神经的解剖学分类 1．运动神经 （somatic motor nervous system）： 支配骨骼肌活动。 2．自主神经 （autonomic nervous system）：支配内脏活动，包括交感神经及 副交感神经 （二）传出神经按递质的分类 可分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。 1. 胆碱能神经：指能自身合成、贮存乙酰胆碱，兴奋时其末梢释放乙酰胆碱 的神经。包括：①运动神经；②交感和副交感神经的节前纤维；③副交感神经节 后纤维；④极少数交感神经节后纤维，如汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经。 支配肾上腺髓质分泌的内脏大神经为交感节前纤维，故也属于胆碱能神经纤维。 2. 去甲肾上腺素能神经：指能自身合成、贮存去甲肾上腺素，兴奋时其末梢 释放去甲肾上腺素的神经。绝大多数交感神经节后纤维属于这种神经。 还有多巴胺能神经、5-羟色胺能神经、嘌呤能神经和肽能神经。它们主要在局 部发挥调节作用。 二、传出神经系统的递质 传出神经末梢与次一级神经元或效应器的衔接处，统称为突触(运动神经末 梢与骨骼肌纤维的衔接处称为运动终板，简称终板)。目前普遍认为，神经冲动 的传递，依赖于突触前膜处的囊泡释放一种化学物质即递质而完成。突触的化学 传递过程包括递质的生物合成、贮存、释放、与受体的结合及消除等环节。传出 神经系统药物作用于突触化学传递过程，不同的药物可通过影响突触化学传递中 的某一环节而发挥药理作用。 (一)神经系统递质的研究历史 1921 年 Loewi 的离体双蛙心实验及其伟大意义 证明迷走神经兴奋时释放递质的双蛙心灌流实验 确认化学递质介导的传递过程，需包括：①证实所在部位有生理活性物质及 其生物合成酶的存在；②刺激所支配的神经，在灌流液中可检出该化合物；不刺 激时则不能检出（或很少量）；③证实该物质可产生与刺激神经相似的效应；④ 证实由刺激神经所引起的反应和由该物质所引起的反应，可被药物以相同的方式 所影响，尤其是阻断药。 1926 年，Loewi 和 Navratil 证实该物质是 ACh。 1933 年，Feldberg 和 Krayer 也证明哺乳动物心脏的迷走物质是 ACh。 1946 年 Von Euler 证实交感物质是 NA。 (二) 递质的合成、转运、贮存、释放和代谢
1.递质的生物合成、贮存 ACh的合成主要在胆碱能神经末梢。胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶催 化下合成ACh。ACh进入囊泡与ATP和囊泡蛋白结合,贮存于此 NA主要在神经末梢合成。酪氨酸进入神经元后,经酪氨酸羟化酶催化生成 多巴,再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺,多巴胺进入囊泡经多巴胺β-羟化酶催化, 合成为NA,并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于此。酪氨酸羟化酶是此过程 的限速酶。 2.递质的释放有胞裂外排、量子化释放等机制 3.递质的消除 ACh主要被突触间隙的乙酰胆碱酶(AChE)所分解,每一分子的AChE在 一分钟内能水解105分子的ACh,其水解产物胆碱可被摄入神经末梢,作为ACh 再合成的原料 NA主要依赖于神经末梢的摄取,即为摄取1。释放量的NA约有75%~90% 被这种方式所摄取。进入神经末梢的NA可进一步转运进入囊泡中贮存,即为囊 泡摄取。部分未进入囊泡的NA可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶(MAO) 破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取NA即为摄取2。摄 入组织的NA并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)和MAO 所破坏,因此,摄取1为贮存型摄取,摄取2为代谢型摄取。 、传出神经系统的受体 (一)受体命名 能与Ach结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体(M胆 碱受体)和烟碱型胆碱受体(N胆碱受体)。可与NA、AD结合的受体称肾上腺 素受体,可分为α肾上腺素受体(α受体)和β肾上腺素受体(β受体) (二)受体分型 1.胆碱受体( cholinoceptor):M受体:M1、M2、M3、M4、M5 N受体:Nm受体、Nn受体。 2.肾上腺素受体( adrenoceptor):a受体:a1、a β受体:β1、β2、β3 (三)受体功能及其分子机制 1.M胆碱受体鸟核苷酸结合调节蛋白(G蛋白)耦联的超级家族受体 2.N胆碱受体配体门控离子通道型受体 3.肾上腺素受体G蛋白耦联受体 第二节传出神经系统受体的信号转导通路 M胆碱受体 属于G蛋白偶联受体,与M受体偶联的G蛋白有:Gq(毒素不敏感型)蛋 白、Go/Gi(百日咳毒素敏感型)蛋白 M(m,m,ms)受体兴奋:①通过Gq蛋白激活PLC,生成IP3和DAG
1．递质的生物合成、贮存 ACh 的合成主要在胆碱能神经末梢。胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱乙酰化酶催 化下合成 ACh。ACh 进入囊泡与 ATP 和囊泡蛋白结合，贮存于此。 NA 主要在神经末梢合成。酪氨酸进入神经元后，经酪氨酸羟化酶催化生成 多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，多巴胺进入囊泡经多巴胺 β-羟化酶催化， 合成为 NA，并与 ATP 和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于此。酪氨酸羟化酶是此过程 的限速酶。 2．递质的释放 有胞裂外排、量子化释放等机制。 3．递质的消除 ACh 主要被突触间隙的乙酰胆碱酶（AChE）所分解，每一分子的 AChE 在 一分钟内能水解 105 分子的 ACh，其水解产物胆碱可被摄入神经末梢，作为 ACh 再合成的原料。 NA 主要依赖于神经末梢的摄取，即为摄取 1。释放量的 NA 约有 75%～90% 被这种方式所摄取。进入神经末梢的 NA 可进一步转运进入囊泡中贮存，即为囊 泡摄取。部分未进入囊泡的 NA 可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶（MAO） 破坏。许多非神经组织如心肌、血管、肠道平滑肌也可摄取 NA 即为摄取 2。摄 入组织的 NA 并不贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和 MAO 所破坏，因此，摄取 1 为贮存型摄取，摄取 2 为代谢型摄取。 三、传出神经系统的受体 （一）受体命名 能与 Ach 结合的受体称为乙酰胆碱受体。可分为毒蕈碱型胆碱受体（M 胆 碱受体）和烟碱型胆碱受体（N 胆碱受体）。可与 NA、AD 结合的受体称肾上腺 素受体，可分为α肾上腺素受体（α受体）和β肾上腺素受体（β受体）。 （二）受体分型 1．胆碱受体(cholinoceptor) ： M 受体：M1、M2、M3、M4、M5。 N 受体：Nm 受体、Nn 受体。 2．肾上腺素受体(adrenoceptor)：α 受体：α1、α2 β 受体：β1、β2、β3 （三）受体功能及其分子机制 1．M 胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白（G 蛋白）耦联的超级家族受体 2．N 胆碱受体 配体门控离子通道型受体 3．肾上腺素受体 G 蛋白耦联受体 第二节 传出神经系统受体的信号转导通路 一、M 胆碱受体 属于 G 蛋白偶联受体，与 M 受体偶联的 G 蛋白有：Gq（毒素不敏感型）蛋 白、Go／Gi（百日咳毒素敏感型）蛋白。 M（m1，m3，m5）受体兴奋：①通过 Gq 蛋白激活 PLC，生成 IP3 和 DAG；
IP3引起胞内Ca2+↑,→致使平滑肌收缩,腺体分泌。DAG激活ⅨC,使靶蛋白 磷酸化→效应。②通过Gq蛋白使钙依赖性Kˉ、C通道开放,膜超极化→窦房 结兴奋性HR↓ M(m2,m4)受体兴奋:通过Go/G1蛋白抑制AC→cAMP↓→心肌收缩力↓ N胆碱受体 N受体属配体门控型受体(离子通道),a亚基为Ach的结合受点,当接受 信息后,离子通道开放,膜外Na、Ca2+进入、引发终板电位;大量进入胞内, 产生可传播的Ap,胞内Ca2释放,激发兴奋收给缩偶联,骨骼肌收缩。 三、a受体 磷酸肌醇-钙信号系统是α受体介导的信号转导途径。该系统通过G蛋白激 活磷脂酶C( phospholipase C,PC)导致磷酯酰肌醇( phosphatidylinositol,PI) 水解,产生二酰甘油( diacylglycerol,DAG)和三磷酸肌醇( inositol triphosphate, IP3),IP3作用于内质网上的受体,引起胞内Ca2库释放和胞外Ca+内流。所有 a1受体激活均导致[Ca2升高。 不同亚型偶联的G蛋白不同:a1A受体与Gaq、Gau或Ga14相偶联;αB受 体与Gαq、Ga、Gαu4或Gαi6相偶联,而ωD受体与Gq或Gα1相偶联。a受 体三种亚型所介导的磷酸肌醇Ca2+信号也存在差异。aA受体受体主要以细胞内 贮Ca2+动员为主,而αB和aD亚型比aA亚型更依赖于细胞外Ca2+内流。a1受 体亚型所介导的信号转导途径存在差异,有可能是由于采用的组织或细胞不同所 四、β受体所有β受体亚型与激动药结合后,通过G蛋白均能兴奋腺苷酸 环化酶,使cAMP增加,产生不同效应 第三节传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配,而产生效应往往相互拮 抗,同时兴奋时,占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结,当肾上腺素能 神经兴奋时,引起心率加快;但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢,是以后者效 应为优势的。故两类神经兴奋时,常表现为心率减慢,作用部位及功能见表1。 表1传出神经系统的主要受体功能 生理指征 肾上腺素受体兴奋 旧碱受体兴奋 类型 效应 效应 率 收缩力 脏|传导 M|+++ 自律性 ββ +++ a1,d2 收缩 浮/动脉静脉 体|无作用 B1,B2 舒张 无作用
IP3 引起胞内 Ca2+↑， →致使平滑肌收缩，腺体分泌。DAG 激活 PKC，使靶蛋白 磷酸化→效应。②通过 Gq 蛋白使钙依赖性 K+、Cl-通道开放，膜超极化→窦房 结兴奋性↓HR↓ M（m2，m4）受体兴奋：通过 Go/Gi 蛋白抑制 AC→cAMP↓→心肌收缩力↓ 二、N 胆碱受体 N 受体属配体门控型受体（离子通道），α 亚基为 Ach 的结合受点，当接受 信息后，离子通道开放，膜外 Na+、Ca2+进入、引发终板电位；大量进入胞内， 产生可传播的 Ap，胞内 Ca2+释放，激发兴奋收给缩偶联，骨骼肌收缩。 三、α 受体 磷酸肌醇-钙信号系统是 α1 受体介导的信号转导途径。该系统通过 G 蛋白激 活磷脂酶 C（phospholipase C, PLC）导致磷酯酰肌醇（phosphatidylinositol, PI） 水解，产生二酰甘油（diacylglycerol ,DAG）和三磷酸肌醇（inositol triphosphate, IP3），IP3 作用于内质网上的受体，引起胞内 Ca2+库释放和胞外 Ca2+内流。所有 α1 受体激活均导致[Ca2+]i 升高。 不同亚型偶联的 G 蛋白不同：α1A 受体与 Gαq、Gα11 或 Gα14 相偶联；α1B受 体与 Gαq、Gα11、Gα14 或 Gα16 相偶联，而 α1D 受体与 Gαq 或 Gα11 相偶联。α1受 体三种亚型所介导的磷酸肌醇-Ca2+信号也存在差异。α1A 受体受体主要以细胞内 贮 Ca2+动员为主，而 α1B和 α1D 亚型比 α1A 亚型更依赖于细胞外 Ca2+内流。α1受 体亚型所介导的信号转导途径存在差异，有可能是由于采用的组织或细胞不同所 致。 四、β受体 所有 β 受体亚型与激动药结合后，通过 G 蛋白均能兴奋腺苷酸 环化酶，使 cAMP 增加，产生不同效应 第三节 传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而产生效应往往相互拮 抗，同时兴奋时，占优势的神经效应通常会显现出来。如窦房结，当肾上腺素能 神经兴奋时，引起心率加快；但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢，是以后者效 应为优势的。故两类神经兴奋时，常表现为心率减慢，作用部位及功能见表 1。 表 1 传出神经系统的主要受体功能 生理指征 肾上腺素受体兴奋 胆碱受体兴奋 类型 效应 效应 心 脏 心率 收缩力 传导 自律性 β1 β1 β1 β1 ++ ++ ++ +++ M 受 体 +++ + +++ 平 滑 动脉静脉 α1，α2 β1,β2 收缩 舒张 无作用 无作用
肌[气管支气管B2 舒张+ 收缩++ 胃壁 a1 a 2B 舒张+ 收缩 肠壁 a1a2P2B2舒张+ 收缩+++ 括约肌 收缩+ 舒张+ 胆囊胆道 舒张+ 收缩+ 膀胱逼尿肌B2 舒张+ 收缩+++ 三角肌与括约a1 收缩++ 舒张++ 瞳孔开大肌a1 收缩(散)+ 无作用 瞳孔扩约肌 收缩(瞳H艹 睫状有肌 舒张远 收缩近H+ 汗腺分泌 +(手心 原|唾液腺分泌 K和H2O K+和H2O 体 淀粉酶 支气管 减少 分泌+++ 腺体 2 增加 代|肝脏糖代谢|a1β2 糖原分解、异生 无作用 谢骨骼肌糖代谢β2 肝糖原分解+ 无作用 脂肪代谢a1B2B3脂肪分解++ 无作用 第四节ENS药物的作用靶点和药物分类 、基本作用形式: (一)直接作用于受体 产生2种结果:一种是激动受体,产生与递质相似的作用,加强生理功能, 称为拟似药或激动药:另一种是阻断受体,与相应受体结合后不产生或较少产 生拟似递质的作用,相反却能妨碍递质与受体结合,因而对抗了递质的作用,称 为拮抗药或阻断药。 (二)影响递质合成、转运、贮存、释放与失活 1.影响递质的生物合成:Q-甲基酪氨酸抑制去甲肾上腺素的合成。卡比多 巴和α一甲基多巴抑制外周多巴脱羧酶。前者左旋多巴是治疗帕金森病的重 要辅助药物,后者也是脱羧酶底物,形成α-甲基去甲肾上腺素是血管运动 中枢突触后膜a2受体激动药。 2.影响递质转化:乙酰胆碱主要被胆碱酯酶水解而失活,抗胆碱酯酶药能 抑制胆碱酯酶活性,减少或妨碍乙酰胆碱的水解失活,使突触间隙中乙酰胆碱的 浓度升高,从而发挥拟胆碱作用,故该类药属拟胆碱药,如新斯的明、毒扁豆碱
肌 气管支气管 β2 舒张+ 收缩++ 胃壁 肠壁 括约肌 α1α2β2 α1α2β2β2 α1 舒张+ 舒张+ 收缩+ 收缩+++ 收缩+++ 舒张+ 胆囊胆道 β2 舒张+ 收缩+ 膀胱逼尿肌 三角肌与括约 肌 β2 α1 舒张+ 收缩++ 收缩+++ 舒张++ 瞳孔开大肌 瞳孔扩约肌 睫状有肌 α1 - β2 收缩(散)++ - 舒张(远)+ 无作用 收缩(瞳)+++ 收缩(近)+++ 腺 体 汗腺分泌 α1 +(手心) （交）+++ 唾液腺分泌 α1 β K+和 H2O 淀粉酶+ K+和 H2O +++ 支气管 腺体 α1 β2 减少 增加 分泌+++ 代 谢 肝脏糖代谢 骨骼肌糖代谢 脂肪代谢 α1β2 β2 α1β2 β3 糖原分解、异生 肝糖原分解+ 脂肪分解+++ 无作用 无作用 无作用 第四节 ENS 药物的作用靶点和药物分类 一、基本作用形式： （一）直接作用于受体 产生２种结果：一种是激动受体，产生与递质相似的作用，加强生理功能， 称为拟似药或激动药；另一种是阻断受体， 与相应受体结合后不产生或较少产 生拟似递质的作用，相反却能妨碍递质与受体结合，因而对抗了递质的作用，称 为拮抗药或阻断药。 （二）影响递质合成、转运、贮存、释放与失活 1．影响递质的生物合成：α-甲基酪氨酸抑制去甲肾上腺素的合成。卡比多 巴和α－甲基多巴抑制外周多巴脱羧酶。前者左旋多巴是治疗帕金森病的重 要辅助药物，后者也是脱羧酶底物，形成 α-甲基去甲肾上腺素是血管运动 中枢突触后膜 α2 受体激动药。 2．影响递质转化：乙酰胆碱主要被胆碱酯酶水解而失活，抗胆碱酯酶药能 抑制胆碱酯酶活性，减少或妨碍乙酰胆碱的水解失活，使突触间隙中乙酰胆碱的 浓度升高，从而发挥拟胆碱作用，故该类药属拟胆碱药，如新斯的明、毒扁豆碱