第一章概论 11 →[a四 (C4a).C3a.C5a →屋 → C3转化酶 C3b →疑变型含合清 替代途径) 布黄 终末补体成份 C5b.C6,C7,C8,C9 →聚树爬货 图1一5补体激活的三条途径及其效应作用 MBL:甘露糖(mOe)结合凝集素MASP:甘露精结合疑集素相关丝氨陵蛋白降 先期事件涉及三条途径对C3转化酶的激活（图1-5）。 1,经典途径：始于抗体（主要是gM和G)对病原体或细胞表面抗原分子的识别及抗 原抗体复合物的形成。补体C1q分子结合抗体后触发这一经典途径。C1g和C1r、C1s共同 组成C1复合物，后两者随着C1g的活化而依次激活。C1s被活化后，专一性地使下列两个 补体成分分解和活化：C4分解成C4a和LC4b:C2分解成C2a和C2b。被激活的两个大的分 解单位C4和C2b迅速沉积到细胞表面，共同构成经典途径中显示酷解活性的C3转化酶即 C4b2b(I日称C4b2a)。 2.MBL途径：MBL指的是甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin)。MBL可以和细 菌表面的甘露糖结合，然后此凝集素通过甘露糖凝集素相关丝氨酸蛋白酶(MASP)直接分解 C4和C2,由此产生的大单位C42h构成C3转化酶。 3.替代途径：上述途径中产生的C3转化酶水解C3而成为C3a和C3b。沉积于细胞 表面的C3b可与B因子结合，成为易于被血清中D因子分解的易感状态，B因子遂分解成为 Ba和B弘，然后由C3b和Bb构成复合物，成为替代途径中的C3转化酶C3bB。 由此可见，经典途径和替代途径中的C3转化酶都可使底物C3分子酶解，但两者结构不 同，分别为C4b2b和C3bBb。这里，C3b既是C3转化酶分解C3之后出现的产物，又是C3转 化酶的组成部分，由此形成了经典途径和替代途径相互影响的一种反馈性放大机制。 显然，补体活化经典途径的启动有赖于抗原抗体复合物的出现，因而补体参与了下面将 详细讨论的获得性免疫。但是其他两个途径不涉及抗体，属于天然免疫的范畴，表明在天然 防甸系统中，特别在感染的早期，补体发挥重要作用。 (二)补体级联反应中的后期事件和补体的效应功能 1.C4、C3、C5分解产生的小片段C4a、C3a和C5a作为一种肽介导物(peptide mediator)参 与诱导局部炎症反应（表1-6），起着招募吞噬细胞的作用。 表1-6补体系统蛋白成分的功能性分类 结合 激活性 膜结合性 炎症反应 蛋白稀 调理素 蛋白 补体蛋白C1qMBL Clr,Cls,C2b Bb,D.MASP C4b,C3b C5a,C3a C5b,C6 CRI,CR2.CR3 C4 C7,8,c9 CR4.ClgR
12 免疫学原理 (2)C3是血浆中浓度最高的补体蛋白，含量为1.2mg/ml。一个C3转化酶可以分解 1000个C3分子，由此产生大量的C3b。C3b凭借其暴露出来的硫酯键(thioester bond)以共价 形式结合于病原体表面，否则C3b将因水解而失活。因而补体激活的一个重要结果，是使 C3b大量沉积和覆盖在病原体或靶细胞的表面。另一方面，吞噬细胞带有识别病原体表面 C3b的受体，有利于吞噬细胞借助配体-受体的结合，增强对覆盖有C3b分子病原体的吞噬 和清除。补体的这一功能称为调理作用(opsonization)。能起调理作用的补体成分(C3b,还 包括C4hb)称为调理素(opsonin)。表1-6右侧列出了5种补体受体，其中1型受体(CR1)专 性识别C3b和C4b,主要表达于巨噬细胞和多型核白细胞。 (3)经C3转化酶分解产生的C3b,还有一个重要作用，是与C4和C2的分解产物即 C4b2b共同构成C5转化酶（其组成是C4b2b3b)。C5转化酶的功能是将C5分解成C5a和 C5b。C5a进人液相，前面提到，可以和C3a、C4a一起介导炎症反应；而结合在细胞表面的 C5b,则通过结合C6,活化补体级联反应的其他终末成分C7.C8、C9,这5种补体成分合在一 起称为C5b678,加上12~l5个C9分子，在病原体或靶细胞表面形成攻膜复合物(membrane. attack complex,MAC)。这是一个插入靶细胞脂双层膜的中空圆桶状结构，内径为11nm,可让 水和电解质通过却不能让大分子穿行。因而靶细胞表面大量攻膜复合物的出现，造成水分 因膜内外渗透压的巨大差异而进人胞内，靶细胞不堪负担，最终胞膜破裂。这一效应称为细 胞裂解(cytolysis)。如果攻膜复合物由经典途径的级联反应所造就，由此引起细胞死亡，称 为补体依赖的细胞毒性(complement-dependent cytotoxicity,CDC)。因而免疫学上的细胞毒作 用通常指细胞裂解。 第四节获得性免疫、抗原特异性应答和基因调控 获得性免疫又称特异性免疫。获得性免疫的启动者和驱动力是抗原，抗原（以及提供抗 原的病原体)一旦被清除，相应的应答即被关闭。这是免疫系统进化中形成的高度专一性的 防御机制。获得性免疫应答在免疫学研究中居于核心地位。 采用疫苗接种能够控制烈性传染病的流行，主要是因为有效地诱发了获得性免疫应答。 获得性免疫应答 (一)主要特点 1.特异性：二次应答时能精细地区分致敏的抗原和其他无关的抗原；因而免疫应答的 特异性指的是抗原应答特异性。 2.多样性：参与获得性免疫应答的淋巴细胞抗原受体和相应分子（如抗体）在结构上 显示高度的异质性，赋予机体具有识别数量极大的抗原并与之起反应的能力。多样性是产 生特异性的基础。 3.记忆母：再次遇到同一抗原时，出现增强性应答。 表1-4已列出这三个特点及其和获得性免疫的关系。 (二)应答类型和有关的概念 1,体液免疫和细胞免疫：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答称为体液免疫：由免 疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答称为细胞免疫
第一章概论 13 免疫系统启动的是体液免疫还是细胞免疫取决于人侵病原体的种类和人侵途径。对于 细胞外病原体，免疫系统可以直接进行清除或直接中和其产物（如毒素），其中抗体起重要作 用；对付细胞内病原体，免疫系统往往动员T细胞，或者直接杀灭受感染的细胞（细胞毒性）： 或者通过释放细胞因子激活其他细胞（如巨噬细胞），由后者发挥清除胞内病原体的作用。 表1-7举例说明了免疫系统对不同类型病原体的应答特点及相关疾病。 表1-7免疫系统对各种病原体启动不同类型的免疫应答和效应机制 病原体类型 体液免疫细胞免疫 举 例 相应疾病 胞外病原体 +++ 肺炎球菌( 炎 (细菌，寄生虫，直菌) 伤风 布氏锥虫(Trypanosm b4oa） 眠病 +++ 麻风杆菌(Mycobocteriu laprae) 麻风 杜氏利什曼原虫(Leishmania dono) 利什曼病 恶性疟原虫(Plasmodium falciparm) 疟疾 病毒（胞内） ++ +++ 天花 水痘病毒(Varicella virus) 水指 虫 +++ 螂虫病 血吸虫(Schi) 血吸虫病 需要指出的是，体液免疫中抗体的产生，实际上是B细胞激活和分化的结果，往往需要 T细胞的协助，因而抗体只是免疫细胞被抗原激活之后的一种产物。在这个意义上，体液免 疫离不开细胞免疫。或者说，体液免疫和细胞免疫的区分，主要体现在免疫应答的效应相， 体现在被动免疫中，因为进行过继性转移的成分对体液免疫和细胞免疫是不同的：一个是血 清（抗体），另一个是T细胞，特别是其中行使效应功能的细胞毒性T细胞(CTL)。 2.初次应答和二次应答：免疫系统两次接触同一抗原，呈现不同的应答特点。初次应 答潜伏期长，应答强度低：二次应答潜伏期短，应答强度大（图1-6）。这一特点对体液免疫 (例如抗体产生)和细胞免疫（例如移植物排斥反应）都是实用的。如果第二次用抗原进行攻 击时，同时包含初次致敏的抗原和另一个新的抗原，可以看出，二次增强应答仅针对初次致 敏过的抗原，对另一个抗原（图1-6A以细线表示；图1-6B以黑色横柱表示）仍显示初次应 答的特点。这一现象说明，二次应答显示抗原特异性。前面已提到，获得性免疫中的特异性 和记忆性，只有通过二次应答才能得到体现。 本书第九章将列表详细比较抗体产生中初次应答和二次应答的特点，并介绍二次应答 过程中抗体的转类和亲和力成熟。对细胞免疫，则二次应答涉及效应细胞的增殖分化。这 些都是重要的概念。 3.主动免疫和被动免疫：特异性免疫应答通常指机体接触外来抗原之后，对该抗原产 生的主动性应答，亦称主动免疫。把某种抗原人为地引人机体内可诱导主动免疫。 一个个体被抗原特异性地致敏之后，将该个体的免疫细胞或血清过继性地转移到另 个未接触过相同抗原的个体，使之产生对该抗原的特异性应答能力，称为被动免疫。被动免 疫可使受者十分迅速地获得免疫力。 被动免疫体现了特异性免疫的另一个特点：可转移性。显然，可转移性是上面提到的获 得性免疫三个基本特点的延伸
免疫学原理 二 抗A应容 抗原A 抗原A 抗原B 应答 6 (A) 小眼品系 Y→X皮肤移植 Y移植物排斥 初次应答 4时间(d) 次装 Y移植物加速排斥 Z+X同时移植 Z移植物排斥，不加速 图1-6体液免疫(A)和细胞免疫(B)中的初次应答和二次应答 4.特异性免疫应答的三个时相： (1)识别相：T、B细胞通过受体TCR和BCR识别抗原。 (2)激活相：识别抗原的淋巴细胞增殖分化，产生效应细跑，效应分子和记忆细胞。 (3)效应相：效应细胞和效应分子清除抗原。 本书的第七章到第九章将详述这三个时相的要素和特点。 二获得性免疫应答的基因调控 前面提到，机体能对数量极大的抗原产生特异性免疫应答，依赖于免疫细胞和免疫分子 的多样性。多样性由基因决定，而基因的多样性是在系统发育（进化）和个体发育（分化）过 程中形成的。 (一)参与并调控特异性免疫应答的三个基因系统 1.B细胞抗原受体(BCR)基因系统：又称免疫球蛋白(Ig)基因系统。其多样性一部分 由胚系基因决定，大部分由相应基因在个体发育过程中通过基因重排和体细胞高频突变等 机制产生（参见第三章）。多样性主要体现在个体（整体）内表达不同BCR的B细胞克隆水 平及相应的抗体分子水平
第一章概论 15 2.T细胞抗原受体(TCR)基因系统：多样性由胚系基因及个体发育过程中基因重排等 机制产生。多样性主要体现在个体（整体）内表达不同TCR的T细胞克隆水平。 3.主要组织相容性复合体(MHC):多样性包括复合体组成上的多基因性(polygene)和 结构上的多态性(polymorphism),全部由胚系基因决定。MHC多态性指一些基因座位拥有数 量很大的复等位基因。因而这一多态性的变化体现在群体水平即个体之间，代表了同一个 种群中不同个体复等位基因占有状态的差异。因而MC基因的编码产物可以作为一个稳 定的、显示个体性(individuality)的遗传标志。 (二)特异性免疫应答基因调控的一般性特点 三个基因系统对特异性免疫应答的调控，首先决定了个体内T、B细胞及抗体分子的多 样性（对BCR/TCR基因系统）和个体间遗传背景的差异性（对MHC基因系统）。 没有多样性就没有特异性，也就没有特异性免疫应答。免疫细胞抗原受体结构多样性 的整体构成，称为受体请(epero)。因而淋巴细胞通过BCR/TCR对免疫应答进行调控之 成为可能，在于提供了完整的受体谱供抗原进行克隆选择。抗原驱动下受体谱的偏移 (skewing)所形成的特定格局，决定并调节特异性免疫应答。 在另一方面，没有MHC多态性就没有个体间对免疫性疾病易感的差异性。因而MHC 对特异性免疫应答的调控，是以结构不同的等位基因产物(MHC分子)和抗原肽构成复合 物，选择性地作用于T细胞抗原受体谱，实现MHC抗原肽对T细胞的克隆选择。因而不同 个体的MHC分子可区别性地结合同一抗原的不同抗原肽，进而选择不同的T细胞克隆使之 发生扩增在群体水平制约免疫应答的强度及其特异性。 三 参与天然免疫的细胞和分子与获得性免疫应答 (一)参与天然免疫的细胞和分子为T细胞的激活递呈抗原 树突细胞和巨噬细胞属于专职抗原递呈细胞(pmofessional APC),在T细胞的激活中起着 十分关键的作用。这一作用包括两方面：递呈抗原和提供协同刺邀信号。为此，要求两类细 胞能有效地表达MHC分子和协同刺激分子。这可以是组成性表达(constitutive expres) 也可以是诱导性表达(inducible)。后者需由某些细胞因子或抗原进行激发。事实上，B细胞 也属于专职抗原递呈细胞。三种专职抗原递呈细胞除了加工抗原的类型和组织分布有所不 同外，主要的差别是，树突状细胞可以组成性地同时表达MC分子和协同刺激分子，因面此 类APC可最为有效地激活未致敏(aive)T细胞。详细情况将在本书第七章中介绍。 (二)参与天然免疫的细胞和分子为T细胞亚群的分化提供指令性信息 在抗原和病原微生物产物（如LS)的激发下，树突细胞、巨噬细胞和各种粒细胞可产生 多种细胞因子如L1、L4、L-l2、干扰素等。亚l2能对T细胞的功能性分化(T0向Thl分 化)提供指令性信息。另外，嗜酸/嗜碱粒细胞分泌的L4,皮肤角脘细胞分泌的L10有利 于T2的分化而抑制Th1的出现。近年来还发现，一种介于NK和T细胞之间的T细胞亚群 NK1.I+T细胞可大量分泌L4,而一类表达V9V2TCR的8T细胞亚群则分泌N-y,它 们都能分别参与T2和Th1的分化。Th1和T2细胞各自介导细胞免疫和体液免疫，参与各 种临床疾病的发生和发展。这些，将在后面的章节讨论。 (三)参与天然免疫的细胞和分子发挥免疫效应功能和参与争疫调节 非淋巴细胞谱系的细胞可参与抗体介导的效应作用。如巨噬细胞和NK细胞凭借各自