·1048现代预防医学2020年第47卷第6期ModermPreventiveMedicine.2020.Val.47.N0.6·卫生政策与管理·基于GMP飞行检查的制药企业生产管理缺陷分析赵余，陈丹，黄琴四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院，四川成都610041摘要：目的为药品生产企业的GMP生产管理提供参考。方法对2017、2018两年来国家药品监督管理局通报的飞行检查中发现的制药企业缺陷情况进行分析。结果两年间通报的企业一共为66家次，缺陷涉及GMP章节一共为261项次，其中涉及质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件管理、质量管理、机构与人员章节的比例为74.33%。结论企业需要重点从加强主要负责人对GMP精髓的理解、建立与企业相适应的质量管理体系、定期与不定期的对质量体系进行检查、建设有效的培训体系着手，才能建设起良好的药品生产管理体系。关键词：飞行检查；缺陷；GMP中图分类号：R194文献标志码：A文章编号：1003-8507(2020)06-1048-04Theproductionmanagementdefects analysis of pharmaceuticalcompanies based on GMP unannounced inspectionZHAO Yu, CHEN Dan-di, HUANG QinWest China School ofPublicHealth and WestChinaFourthHospital, Sichuan Unirersity,Chengdu,Sichuan 61OO4l,ChindAbstract Objective To provide reference for GMP production management of pharmaceutical manufacturers. MethodsAnalysis of the defects of pharmaceutical companies found in the unannounced inspection notified by the National MedicalProducts Administration in 2017and 2018.Results A total of 66companies were notified in two years, and theGMP chapteinvolved in the defect was 261 items, including the proportion of quality control and quality assurance, materials andement, and organization and personnel. It is 74.33%.products, production management, document management, quality managConclusion Pharmaceutical companies need to focus on strengthening the understanding of the GMP essence of the mainresponsible person, establishing a quality management system that is compatible with the companies, checking the qualitysystem regularly and irregularly, and building an effective training system. Only by doing this, GMP system can be effectivelyestablished.Keywords: Unannounced inspection; Defects; GMP《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（中国非常重要的角色，间接推进了新版GMP在生产企业GMP2010版)2011年3月起开始颁布实施，至今已的落地执行。颁布实施8年多。旨在规范药品生产管理过程，保证1资料来源与方法药品生产实现一切可道溯，一切可控制的自标以及产查询国家药品监督管理局官网的飞行检查专栏，品能持续稳定的达到质量要求！，最大限度的避免混对照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的各个淆、差错、污染。飞行检查作为GMP实施监管中重要章节提取2017年1月－2018年12月2年间（以发的手段，在2005年首次运用到药品监管中，至今已布日期计）官网通报的药品飞行检查的66家次企业有14年历史。目前实行的《药品医疗器械飞行检查的缺陷情况。办法》于2015年5月18日经国家食品药品监督管理汇总各通报企业的缺陷情况，计算缺陷的分布频总局局务会议审议通过，自2015年9月1日起施数及比率，归纳缺陷的整体分布情况，发现药品生产行。飞行检查由于事先不通知药品生产企业，是在企业发生缺陷的高频章节并进行分析。企业不做任何准备的情况下进行突击检查，能更好的2结果了解企业的实际生产情况，能有效地对药品生产企业的缺陷及违法生产行为产生一定震慢作用，同时在控2.12017-2018制药企业GMP飞行检查概况制药品质量风险、打击违法违规行为等方面也扮演着2017年1月至2018年12月，国家药监局通报的关于药品飞行检查的情况一共涉及66家次企业。可把作者简介：赵余(1990-），男，在读硕士，研究方向：医药卫生政策与监管因药品检香计划而进行的飞行检香分类为“计划性检通讯作者：陈丹镐，E-mail:dandic@qq.com(C)1994-2020 ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
现代预防医学 2020 年第 47 卷第 6 期 Modern Preventive Medicine ,2020 ,Vol.47 ,NO.6 《药品生产质量管理规范 ( 2010 年修订)》( 中国 GMP2010 版) [1] 2011 年 3 月起开始颁布实施，至今已 颁布实施 8 年多。旨在规范药品生产管理过程，保证 药品生产实现一切可追溯，一切可控制的目标以及产 品能持续稳定的达到质量要求[2] ，最大限度的避免混 淆、差错、污染。飞行检查作为 GMP 实施监管中重要 的手段[3] ，在 2005 年首次运用到药品监管中，至今已 有 14 年历史。目前实行的《药品医疗器械飞行检查 办法》于 2015 年5 月 18 日经国家食品药品监督管理 总局局务会议审议通过，自 2015 年 9 月 1 日起施 行[4] 。飞行检查由于事先不通知药品生产企业，是在 企业不做任何准备的情况下进行突击检查，能更好的 了解企业的实际生产情况，能有效地对药品生产企业 的缺陷及违法生产行为产生一定震慑作用，同时在控 制药品质量风险、打击违法违规行为等方面也扮演着 非常重要的角色[5] ，间接推进了新版 GMP 在生产企业 的落地执行。 1 资料来源与方法 查询国家药品监督管理局官网的飞行检查专栏， 对照《药品生产质量管理规范( 2010 年修订)》的各个 章节提取 2017 年 1 月 - 2018 年 12 月 2 年间（以发 布日期计） 官网通报的药品飞行检查的 66 家次企业 的缺陷情况。 汇总各通报企业的缺陷情况，计算缺陷的分布频 数及比率，归纳缺陷的整体分布情况，发现药品生产 企业发生缺陷的高频章节并进行分析。 2 结 果 2.1 2017 - 2018 制药企业 GMP 飞行检查概况 2017 年 1 月至 2018 年 12 月，国家药监局通报的关 于药品飞行检查的情况一共涉及 66 家次企业。可把 因药品检查计划而进行的飞行检查分类为“计划性检 ·卫生政策与管理· 基于 GMP 飞行检查的制药企业生产管理缺陷分析 赵余，陈丹镝，黄琴 四川大学华西公共卫生学院 / 四川大学华西第四医院，四川 成都 610041 摘要：目的 为药品生产企业的 GMP 生产管理提供参考。方法 对 2017、2018 两年来国家药品监督管理局通报的飞行 检查中发现的制药企业缺陷情况进行分析。结果 两年间通报的企业一共为 66 家次，缺陷涉及 GMP 章节一共为 261 项次，其中涉及质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件管理、质量管理、机构与人员章节的比例为 74.33%。 结论 企业需要重点从加强主要负责人对 GMP 精髓的理解、建立与企业相适应的质量管理体系、定期与不定期的对质 量体系进行检查、建设有效的培训体系着手，才能建设起良好的药品生产管理体系。 关键词:飞行检查；缺陷；GMP 中图分类号：R194 文献标志码：A 文章编号：1003 - 8507（2020）06 - 1048 - 04 The production management defects analysis of pharmaceutical companies based on GMP unannounced inspection ZHAO Yu, CHEN Dan-di, HUANG Qin West China School of Public Health and West China Fourth Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China Abstract Objective To provide reference for GMP production management of pharmaceutical manufacturers. Methods Analysis of the defects of pharmaceutical companies found in the unannounced inspection notified by the National Medical Products Administration in 2017 and 2018. Results A total of 66 companies were notified in two years, and the GMP chapter involved in the defect was 261 items, including the proportion of quality control and quality assurance, materials and products, production management, document management, quality management, and organization and personnel. It is 74.33%. Conclusion Pharmaceutical companies need to focus on strengthening the understanding of the GMP essence of the main responsible person, establishing a quality management system that is compatible with the companies, checking the quality system regularly and irregularly, and building an effective training system. Only by doing this, GMP system can be effectively established. Keywords: Unannounced inspection; Defects; GMP 作者简介: 赵余(1990 - )，男，在读硕士，研究方向:医药卫生政策与监 管 通讯作者: 陈丹镝，E-mail: dandic@ qq. com ·1048·
.1049现代预防医学2020年第47卷第6期ModermPreventiveMedicine，2020，Vol.47，NO.6查”：把除因药品检查计划外实施的飞行检查，如因投规；被计划性检查的企业更容易在机构与人员方面违诉举报、成本倒挂、药品抽检等而实施的飞行检查称规。提示飞行检查中，可以根据检查的动因的不同，为“应激性检查”。66家次检查中，计划性检查34家，突出检查的着重点；2类检查的总体发现制药企业生占比：51.5%；应激性检查32家，占比48.5%。产管理的5个违规高风险章节是一致的，企业应该着2.2飞行检查反映缺陷的总体情况对通报企业重加强对这些章节的管理。的违法缺陷情况进行统计发现，涉及66家次企业，共表12017年1月－2018年12月GMP飞行检查缺陷情况261项缺陷，平均每家3.95项。其中计划性检查34应激性检查缺陷涉计划性检查步总占比（%）家，发现缺陷项为146项，平均每家4.29项；应激性CMP章节发现缺陷数量发现缺陷数量及总数量检查32家，发现不合规项目为115项，平均每家3.59总则96155.75项。13922质量管理8.432.3飞行检查反映的缺陷分布状况通过对缺陷机构与人员166228.43项目涉及的GMP各章节和附录进行对应进行统计分6172.68厂房与设施析发现，缺陷涉及章节排名前5的分别是：质量控制设备93124.60与质量保证43项（16.48%）：物料与产品38项182038物料与产品14.5614.56%；生产管理36项（13.79%）：文件管理33项9312确认与验证4.60171633文件管理12.64（12.64%）；质量管理22项（8.43%）；机构与人员2215213613.79生产管理项（8.43%）；违反这6个章节缺陷项一共194项质量控制（74.33%）。确认与验证、总则、设备、产品发运与召回18254316.48与质量保证章节基本持平。结果提示，企业在实施GMP的过程委托生产中，存在一些共性的间题。3301.15与委托检验计划性检查中，缺陷涉及章节排名前5的分别产品发运是：物料与产品、质量控制与保证，2个章节缺陷数量84124.60与召回均为18：文件管理章节缺陷数量均为17：机构与人员自检4.151.92章节缺陷数量为16；生产管理章节涉及缺陷数为15；101附录0.38质量管理章节缺陷数量为13。缺陷的趋势和排名与合计146115261100.00总缺陷数量趋势和排名基本一致。应激性检查中，缺陷涉及章节排名前5的分别3.1质量控制与保证质量控制与保证方面，一共是：质量控制与保证章节缺陷数量为25；生产管理章发现43条缺陷，占总缺陷比例为16.48%，是飞行检节缺陷数量均为21；物料与产品章节缺陷数量为20；查中发现企业缺陷排名第1的章节。飞行检查中涉文件管理章节涉及缺陷数为16；质量管理章节缺陷及该章节的缺陷主要表现为：企业故意忽略偏差或发数量为9。可以看出，应激性检查发现的缺陷主要集现偏差未及时启动偏差调查程序，或调查不深入，流中在质量控制与保证、生产管理、物料与产品章节。于形式；生产工艺及生产关键设备发生改变后未启动缺陷的分布情况见表1。变更程序也未进行风险评估：质量控制实验室管理混乱，实验室未对对照样品进行稳定性考察或稳定性考3飞行检查中发现的高频缺陷问题察不合理，样品管理不规范，容易产生差错和混淆。飞行检查中存在的缺陷问题数据（表1）显示，我究其原因，主要在于：企业对偏差的收集、调查及处理国药品生产管理中的飞行检查发现的缺陷问题呈现能力不足，质量管理部门职能缺失，GMP意识薄弱；多样性分布。缺陷涉及章节排名前5的分别是：质量企业改造时未明确变更内容，未及时制定或调整变更控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件管理、计划，变更控制流程繁琐与企业实际运行情况脱离，质量管理以及机构与人员，总占比为74.33%。不能及时响应以及增加运行成本，企业质量风险管理对计划性检查与应激性检查进行横向对比可以意识薄弱；实验人员操作能力不强，随意性大，未能按发现，2种检查发现缺陷差异比较大的章节分别是机照规定程序严格执行；实验室管理人员经验不足，规构与人员章节，缺陷相差为10项：质量控制与质量保定章程不全面具体，指导实际操作困难等。证，缺陷相差为7项；生产管理，缺陷相差为6项；其3.2物料与产品物料与产品方面，一共发现38条他章节的差异不明显。该结果提示被应激性检查的缺陷，占总缺陷比例为14.56%，是发现企业缺陷排名企业更容易在质量控制与保证、生产管理方面出现违第2的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表(C)I994-2020ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
现代预防医学 2020 年第 47 卷第 6 期 Modern Preventive Medicine ,2020 ,Vol.47 ,NO.6 查”；把除因药品检查计划外实施的飞行检查，如因投 诉举报、成本倒挂、药品抽检等而实施的飞行检查称 为“应激性检查”。66 家次检查中，计划性检查 34 家， 占比：51.5%；应激性检查 32 家，占比 48.5%。 2.2 飞行检查反映缺陷的总体情况 对通报企业 的违法缺陷情况进行统计发现，涉及 66 家次企业，共 261 项缺陷，平均每家 3.95 项。其中计划性检查 34 家，发现缺陷项为 146 项，平均每家 4.29 项；应激性 检查 32 家，发现不合规项目为 115 项，平均每家 3.59 项 。 2.3 飞行检查反映的缺陷分布状况 通过对缺陷 项目涉及的 GMP 各章节和附录进行对应进行统计分 析发现，缺陷涉及章节排名前 5 的分别是：质量控制 与质量保证 43 项 （16.48%）；物料与产品 38 项， 14.56%；生产管理 36 项（13.79%）；文件管理 33 项 （12.64%）；质量管理 22 项（8.43%）；机构与人员 22 项 （8.43%）；违反这 6 个章节缺陷项一共 194 项 （74.33%）。确认与验证、总则、设备、产品发运与召回 章节基本持平。结果提示，企业在实施 GMP 的过程 中，存在一些共性的问题。 计划性检查中，缺陷涉及章节排名前 5 的分别 是：物料与产品、质量控制与保证，2 个章节缺陷数量 均为 18；文件管理章节缺陷数量均为 17；机构与人员 章节缺陷数量为 16；生产管理章节涉及缺陷数为 15； 质量管理章节缺陷数量为 13。缺陷的趋势和排名与 总缺陷数量趋势和排名基本一致。 应激性检查中，缺陷涉及章节排名前 5 的分别 是：质量控制与保证章节缺陷数量为 25；生产管理章 节缺陷数量均为 21；物料与产品章节缺陷数量为 20； 文件管理章节涉及缺陷数为 16；质量管理章节缺陷 数量为 9。可以看出，应激性检查发现的缺陷主要集 中在质量控制与保证、生产管理、物料与产品章节。 缺陷的分布情况见表 1。 3 飞行检查中发现的高频缺陷问题 飞行检查中存在的缺陷问题数据( 表 1) 显示，我 国药品生产管理中的飞行检查发现的缺陷问题呈现 多样性分布。缺陷涉及章节排名前 5 的分别是：质量 控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件管理、 质量管理以及机构与人员，总占比为 74.33%。 对计划性检查与应激性检查进行横向对比可以 发现，2 种检查发现缺陷差异比较大的章节分别是机 构与人员章节，缺陷相差为 10 项；质量控制与质量保 证，缺陷相差为 7 项；生产管理，缺陷相差为 6 项；其 他章节的差异不明显。该结果提示被应激性检查的 企业更容易在质量控制与保证、生产管理方面出现违 规；被计划性检查的企业更容易在机构与人员方面违 规。提示飞行检查中，可以根据检查的动因的不同， 突出检查的着重点；2 类检查的总体发现制药企业生 产管理的 5 个违规高风险章节是一致的，企业应该着 重加强对这些章节的管理。 3.1 质量控制与保证 质量控制与保证方面，一共 发现 43 条缺陷,占总缺陷比例为 16.48%，是飞行检 查中发现企业缺陷排名第 1 的章节。飞行检查中涉 及该章节的缺陷主要表现为：企业故意忽略偏差或发 现偏差未及时启动偏差调查程序，或调查不深入，流 于形式；生产工艺及生产关键设备发生改变后未启动 变更程序也未进行风险评估；质量控制实验室管理混 乱，实验室未对对照样品进行稳定性考察或稳定性考 察不合理，样品管理不规范，容易产生差错和混淆。 究其原因，主要在于：企业对偏差的收集、调查及处理 能力不足，质量管理部门职能缺失，GMP 意识薄弱； 企业改造时未明确变更内容，未及时制定或调整变更 计划，变更控制流程繁琐与企业实际运行情况脱离， 不能及时响应以及增加运行成本，企业质量风险管理 意识薄弱；实验人员操作能力不强，随意性大，未能按 照规定程序严格执行；实验室管理人员经验不足，规 定章程不全面具体，指导实际操作困难等。 3.2 物料与产品 物料与产品方面，一共发现 38 条 缺陷,占总缺陷比例为 14.56%，是发现企业缺陷排名 第 2 的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表 表 1 2017 年 1 月 - 2018 年 12 月 GMP 飞行检查缺陷情况 GMP 章节 计划性检查 发现缺陷数量 应激性检查 发现缺陷数量 缺陷涉 及总数量 总占比（%） 总则 9 6 15 5.75 质量管理 13 9 22 8.43 机构与人员 16 6 22 8.43 厂房与设施 6 1 7 2.68 设备 9 3 12 4.60 物料与产品 18 20 38 14.56 确认与验证 9 3 12 4.60 文件管理 17 16 33 12.64 生产管理 15 21 36 13.79 质量控制 与质量保证 18 25 43 16.48 委托生产 与委托检验 3 0 3 1.15 产品发运 与召回 8 4 12 4.60 自检 4 1 5 1.92 附录 1 0 1 0.38 合计 146 115 261 100.00 ·1049·
·1050.现代预防医学2020年第47卷第6期ModermnPreventiveMedicine，2020.Vol.47,N0.6现为：原辅料管理不具备可追潮性，实际购入与物料人员责任落实不到位；对企业员工未能进行有效培训，为了培训而培训，缺乏相关的培训效果评估测试台账不一致，伪造原辅料生产企业检验报告书：成品等。储存不满足要求，储存时间超过工艺规定，储存库房不具备合格的温度、湿度、光照条件。其原因在于：企4措施与建议业未严格执行物料验收及核对程序，对原辅料供应商4.1加强企业主要负责人对GMP精髓的理解从的资质考察流于形式，以及未建立或未完善标准的原飞行检查发现缺陷的原因分析可以发现，企业主要负辅料管理体系；操作人员对成品储存条件掌握不足或责人对GMP的理解程度，将直接影响到企业执行疏于了解，企业未建立相关的成品储存室而随意存放GMP情况。企业机构的设置与人员对GMP的认知等。是实施GMP的核心。因此药品生产企业必须着重对3.3生产管理生产管理方面，一共发现36条缺主要负责人进行GMP思想的建立。可从以下儿个方陷，占总缺陷比例为13.79%，是发现企业缺陷排名第面进行：3的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现（1）引入具有良好GMP背景知识的管理人员进为：随意改变投料数量和方法；生产设备使用后清洁入公司：不彻底，有上批次药粉残留，存在污染和交叉污染风(2)开展公司高管GMP讨论沙龙；险，不同类型的产品在同一生产线上生产，未进行风（3）组织到国内外GMP优秀企业参观学习：险评估，也没有有效的防止交叉污染的措施；生产操（4）选取国内外违规案例定期进行GMP违规整作随意，进出生产车间，洁净区等未严格按照规定程示学习；序进入。原因在于：实验人员GMP意识不强，未严格（5）邀请GMP政策制定专家在企业开展讲座：按照规定章程执行实验：各岗位人员无菌生产及操作4.2建立与企业相适应的质量管理文件体系质量意识薄弱：防止生成过程中污染和交叉污染的措施不管理文件体系是实施GMP的重要要素，文件体系是完善，风险评估不到位等。否合理，记录设置是否得当，是否与企业药品生产工3.4文件管理文件管理方面，一共发现33条缺艺匹配，将直接影响到实施GMP的情况，药品的原材陷占总缺陷比例为12.64%：是发现企业缺陷排名第料购入、药品生产、药品检测、药品储存、药品发货运4的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现输等药品生产的全寿命周期都应该建立可实际执行为：记录缺失与造假，企业未能提供关键的药品生产的文件与记录，保证药品生产过程实现“一切可道溯、记录，如药品收货验收记录，储存温湿度记录，记录数一切可控制”的管理目标。文件记录应切实可行，根据存疑：记录的操作时间与实际的操作时间不符：重据不同产品类型与生产工艺，建立不同的生产操作文要电子数据记录丢失而未进行备份：生产现场未见件与记录，文件记录应简单易懂，容易执行。定期对SOP,未按照批准的工艺文件进行组织生产，未执行工文件体系进行回顾与总结，发现文件前后矛盾及时纠艺规程文件。其原因为：实验记录册格式设置不规范正，形成动态的质量管理文件体系图。不便记录；缺乏标准化的文件管理体系，致记录随意建立质量保证部门定期与不定期的自检体系4.3且混乱：对工作人员的培训不到位，未能深入学习药质量保证部门是企业的内部监管机构，在实施GMP品相关法律法规及GMP各章节，领悟药品质量安全过程中起着至关重要的作用，是企业自我改正、自我的重要性等。优化的关键促进部门，是企业形成自律管理的关键推3.5质量管理、机构与人员质量管理、机构与人员进部门。在实施GMP过程中，质量保证部门应该制定2个章节，飞行检查分别发现22条缺陷分别占总缺定期季度、年度自检计划，成立不定检查小组，从多个陷比例为8.43%，是飞行检查中发现企业缺陷排名第角度对企业生产实施GMP情况进行检查，并形成对5的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现应的检查报告与改进计划。定期对企业发生的偏差为：质量管理体系不能有效运作，物料质量控制不足进行风险分析，发现企业生产过程的薄弱点，并进行数据可靠性存疑：部门职能职责缺失，相关质量负责重点监管。人不熟悉企业情况，缺之相关知识背景，不能有效的4.4加强培训体系的建设培训是企业宣贯GMP履行职责。其主要原因在于：企业对质量体系的理解思想的重要手段。企业应制定合理的培训计划，不能只停留在概念层面，制定的相关内容流于形式，不能流于形式，要确保培训切实有效间。制定相关的考核指导实际操作，导致制定的文件不能与实际操作相衔制度，确保参与培训的每一个员工都理解自己岗位涉接；企业缺乏专业性人才，从业人员资质不能满足各及的文件、记录、流程。对于批生产记录、工艺操作规部门有效运行的需求：各岗位职工职责划分不明确，(C)1994-2020 ChinaAcademic Journal Electronic PublishingHouse.All rights reserved.http://www.cnki.net
现代预防医学 2020 年第 47 卷第 6 期 Modern Preventive Medicine ,2020 ,Vol.47 ,NO.6 现为：原辅料管理不具备可追溯性，实际购入与物料 台账不一致，伪造原辅料生产企业检验报告书；成品 储存不满足要求，储存时间超过工艺规定，储存库房 不具备合格的温度、湿度、光照条件。其原因在于：企 业未严格执行物料验收及核对程序，对原辅料供应商 的资质考察流于形式，以及未建立或未完善标准的原 辅料管理体系；操作人员对成品储存条件掌握不足或 疏于了解，企业未建立相关的成品储存室而随意存放 等。 3.3 生产管理 生产管理方面，一共发现 36 条缺 陷,占总缺陷比例为 13.79%，是发现企业缺陷排名第 3 的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现 为：随意改变投料数量和方法；生产设备使用后清洁 不彻底，有上批次药粉残留，存在污染和交叉污染风 险，不同类型的产品在同一生产线上生产，未进行风 险评估，也没有有效的防止交叉污染的措施；生产操 作随意，进出生产车间，洁净区等未严格按照规定程 序进入。原因在于：实验人员 GMP 意识不强，未严格 按照规定章程执行实验；各岗位人员无菌生产及操作 意识薄弱；防止生成过程中污染和交叉污染的措施不 完善，风险评估不到位等。 3.4 文件管理 文件管理方面，一共发现 33 条缺 陷,占总缺陷比例为 12.64%，是发现企业缺陷排名第 4 的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现 为：记录缺失与造假，企业未能提供关键的药品生产 记录，如药品收货验收记录，储存温湿度记录，记录数 据存疑；记录的操作时间与实际的操作时间不符；重 要电子数据记录丢失而未进行备份；生产现场未见 SOP,未按照批准的工艺文件进行组织生产，未执行工 艺规程文件。其原因为: 实验记录册格式设置不规范， 不便记录；缺乏标准化的文件管理体系，致记录随意 且混乱；对工作人员的培训不到位，未能深入学习药 品相关法律法规及 GMP 各章节，领悟药品质量安全 的重要性等。 3.5 质量管理、机构与人员 质量管理、机构与人员 2 个章节，飞行检查分别发现 22 条缺陷,分别占总缺 陷比例为 8.43%，是飞行检查中发现企业缺陷排名第 5 的章节。飞行检查中涉及该章节的缺陷主要表现 为：质量管理体系不能有效运作，物料质量控制不足， 数据可靠性存疑；部门职能职责缺失，相关质量负责 人不熟悉企业情况，缺乏相关知识背景，不能有效的 履行职责。其主要原因在于：企业对质量体系的理解 只停留在概念层面，制定的相关内容流于形式，不能 指导实际操作，导致制定的文件不能与实际操作相衔 接；企业缺乏专业性人才，从业人员资质不能满足各 部门有效运行的需求；各岗位职工职责划分不明确， 人员责任落实不到位；对企业员工未能进行有效培 训，为了培训而培训，缺乏相关的培训效果评估测试 等。 4 措施与建议 4.1 加强企业主要负责人对 GMP 精髓的理解 从 飞行检查发现缺陷的原因分析可以发现，企业主要负 责人对 GMP 的理解程度，将直接影响到企业执行 GMP 情况[6] 。企业机构的设置与人员对 GMP 的认知 是实施 GMP 的核心。因此药品生产企业必须着重对 主要负责人进行 GMP 思想的建立。可从以下几个方 面进行： （1） 引入具有良好 GMP 背景知识的管理人员进 入公司； （2）开展公司高管 GMP 讨论沙龙； （3）组织到国内外 GMP 优秀企业参观学习； （4）选取国内外违规案例，定期进行 GMP 违规警 示学习； （5）邀请 GMP 政策制定专家在企业开展讲座； 4.2 建立与企业相适应的质量管理文件体系 质量 管理文件体系是实施 GMP 的重要要素[7] ，文件体系是 否合理，记录设置是否得当，是否与企业药品生产工 艺匹配，将直接影响到实施 GMP 的情况，药品的原材 料购入、药品生产、药品检测、药品储存、药品发货运 输等药品生产的全寿命周期都应该建立可实际执行 的文件与记录，保证药品生产过程实现“一切可追溯、 一切可控制”的管理目标。文件记录应切实可行，根 据不同产品类型与生产工艺，建立不同的生产操作文 件与记录，文件记录应简单易懂，容易执行。定期对 文件体系进行回顾与总结，发现文件前后矛盾及时纠 正，形成动态的质量管理文件体系[8] 。 4.3 建立质量保证部门定期与不定期的自检体系 质量保证部门是企业的内部监管机构，在实施 GMP 过程中起着至关重要的作用，是企业自我改正、自我 优化的关键促进部门，是企业形成自律管理的关键推 进部门。在实施 GMP 过程中，质量保证部门应该制定 定期季度、年度自检计划，成立不定检查小组，从多个 角度对企业生产实施 GMP 情况进行检查，并形成对 应的检查报告与改进计划。定期对企业发生的偏差 进行风险分析，发现企业生产过程的薄弱点，并进行 重点监管[9] 。 4.4 加强培训体系的建设 培训是企业宣贯 GMP 思想的重要手段。企业应制定合理的培训计划，不能 流于形式，要确保培训切实有效[10] 。制定相关的考核 制度，确保参与培训的每一个员工都理解自己岗位涉 及的文件、记录、流程。对于批生产记录、工艺操作规 ·1050·
.1051现代预防医学2020年第47卷第6期Moderm Preventive Medicine ,2020 ,Vol.47 ,NO.6胡士高，窦额辉，罗京京，等.安徽省新修订药品GMP认证检查[2]程、偏差管理规程等关键文件，应进行重点培训与讲缺陷项目分析安徽医药，2013,17(9)：1643-1644解。刘龙茜，张丽青.药品生产企业CMP飞行检查的研究与分析[3]药品生产管理GMP规范的实施，是强化国家对企业改革与管理，2016（24）：222药品生产的监督管理，实现对药品生产全过程的控食品药品监管总局发布《药品医疗器械飞行检查办法》中国[4]制保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管医疗设备，2015，30（7)：182[5]李小芬.国家食品药品监管总局飞行/跟踪检查公开通报的数理制度，也是国际上评价药品质量保证体系和参与国据可靠性问题分析[上海医药，2018.39(11)：71-74.际贸易竞争的一项基本内容和标准的药品质量管理[6]陆仕华，韦莹莹，李杉，等.药品GMP跟踪检查与认证检查缺陷措施叫。良好的药品生产管理，是一个系统工程，涉及对比[中国医药工业杂志，2019,501)：118-121.到企业管理的方方面面。[7] 王璐，赵红菊，马辉，等.辽宁省药品GMP认证检查缺陷情况分针对GMP飞行检查发现的方方面面的不合规现析中国药事，2017.31（5）：520-523象，最重要的是企业提高自我质量管理意识，主动实[8]曹鸿雁，韩莹.2017年山东省药品GMP认证检查缺陷项目分析药学研究，2018，37（8）：490-492施GMP管理(3,，而不是被动接受监管。同时针对性的孙健，朴惠顺，李英姬.对药品GMP质量管理体系中变更控制、[9]对质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件偏差管理、质量风险管理的探讨中国药事，2018.32(1)：88-管理等各方面进行重点管理、加大资金投入。保证药91.品生产质量，不断强化质量风险意识，满足持续更新【10】李年苏，梁毅.基于2016—2017年数据的药品飞行检查分析]的政策法规和技术指南的要求，适应政策环境的变中国药物经济学，201914(2)：38=42.65.[11]Grazal JG, Earl DS. EU and FDA CMP regulations: overview and化，落实企业主体责任。comparison[], Quality Assurance Journal, 2015, 2(2): 55 60[12]陈相龙，张国强，刘文斌，等.湖北省注射剂类药品生产质量管参考文献理规范认证实施现状分析中国药业，2019.28（4）：79-81中华人民共和国国家卫生健康委员会.药品生产质量管理规范[1] 张铁军，韩文涛，韩静.数据完整性对中国制药企业GMP检查的[13][EB/0L][2020 - 02 03].http:/www.nhc-gov.cn/wjw/bmgz/201102/影响分析中国新药杂志，2017,26（9）：985-989e1783dd3c9684f0cb875d71170a96d17.shtml.收稿日期：2019-07-31study[J. Anesthesia and Analgesia, 2018, 126(5): 1598 - 1605（上接第1031页）[8]Garthus Niegel S, Knoph C, Von Soest T, et al. The role of labot[3]李蓄，胡逸凡，许欢，等.分娩镇痛对产后抑郁症影响的meta分pain and overall birth experience in the development of postraumatic析[现代预防医学，2018,45(11)：1980-1985stress symptoms: a longitudinal cohort study []. Birih (Berkeley.[4]唐宇平，周依露，应豪.椎管内阻滞分娩镇痛风险防范中国实Calif.),2014, 41(1): 108 - 115.用妇科与产科杂志，2019,35(9)：969-971.[9]Floris L, Irion O, Courvoisier D. Influence of obstetrical events on[5]Orbach - Zinger S, Landau R, Harousch AB, et al. The relationshipsatisfaction and anxiety during childbirth: a prospective longitudinalbetween women's intention to request a labor epidural analgesia, acstudy[], Psychology Health & Medicine, 2017, 22(8): 969 977.tually delivering with labor epidural analgesia, and postpartum de-[10]察飞亚，况利，王我，等.重庆市产后抑郁症发生情况及其影响pression at 6 weeks: a prospective observational studyJJ, Anesthesia因素分析重庆医科大学学报，2018,43(2)：181-186.and Analgesia, 2018, 126(5): 1590 1597.[11] Clout D, Brown R.Sociodemographic, pregnancy, obstetrie, and post[6]Nahirney M, Metcalfe A, Chaput KH. Administration of epidural la-natal predictors of postpartum stress, anxiety and depression in newbor analgesia is not associated with a decreased risk of postpartummothers[J], Joumal of Affective Disorders, 2015, 188: 60 67.depression in an urban Canadian population of mothers:a secondaryanalysis of prospective cohort data [J, Local and regional anesthesia,[12] Sitras V, Sallyte Benth J, Eberhard-Gran M. Obstetric and psycho2017.31(10):99-104.logical characteristies of women choosing epidural analgesia during[7]Lim G, Farrell LM, Facco FL, et al. Labor analgesia as a predictor forLabour: A cohort study), PLOS One, 2017, 12(10): e0186564.reduced postpartum depression scores: a retrospective observational收稿日期：2019-07-14(C)1994-2020 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
现代预防医学 2020 年第 47 卷第 6 期 Modern Preventive Medicine ,2020 ,Vol.47 ,NO.6 （上接第 1031 页） [ 3 ] 李蕾，胡逸凡，许欢，等.分娩镇痛对产后抑郁症影响的 meta 分 析[J].现代预防医学，2018，45（11）：1980 - 1985. [ 4 ] 唐宇平，周依露，应豪.椎管内阻滞分娩镇痛风险防范[J].中国实 用妇科与产科杂志，2019，35（9）：969 - 971. [ 5 ] Orbach - Zinger S, Landau R, Harousch AB, et al. The relationship between women's intention to request a labor epidural analgesia, actually delivering with labor epidural analgesia, and postpartum depression at 6 weeks: a prospective observational study[J]. Anesthesia and Analgesia, 2018, 126(5): 1590 - 1597. [ 6 ] Nahirney M, Metcalfe A, Chaput KH. Administration of epidural labor analgesia is not associated with a decreased risk of postpartum depression in an urban Canadian population of mothers:a secondary analysis of prospective cohort data [J]. Local and regional anesthesia, 2017, 31(10): 99 - 104. [ 7 ] Lim G, Farrell LM, Facco FL, et al. Labor analgesia as a predictor for reduced postpartum depression scores: a retrospective observational study[J]. Anesthesia and Analgesia, 2018, 126(5): 1598 - 1605. [ 8 ] Garthus - Niegel S, Knoph C, Von Soest T, et al. The role of labor pain and overall birth experience in the development of posttraumatic stress symptoms: a longitudinal cohort study [J]. Birth (Berkeley, Calif.), 2014, 41(1): 108 - 115. [ 9 ] Floris L, Irion O, Courvoisier D. Influence of obstetrical events on satisfaction and anxiety during childbirth: a prospective longitudinal study[J]. Psychology Health & Medicine, 2017, 22(8): 969 - 977. [ 10 ] 蔡飞亚，况利，王我，等.重庆市产后抑郁症发生情况及其影响 因素分析[J].重庆医科大学学报，2018，43（2）：181 - 186. [ 11 ] Clout D, Brown R.Sociodemographic, pregnancy, obstetric, and postnatal predictors of postpartum stress, anxiety and depression in new mothers[J]. Journal of Affective Disorders, 2015, 188: 60 - 67. [ 12 ] Sitras V, S 姚 altyte Benth J, Eberhard - Gran M. Obstetric and psychological characteristics of women choosing epidural analgesia during Labour: A cohort study[J]. PLOS One, 2017, 12(10): e0186564. 收稿日期：2019 - 07 - 14 程、偏差管理规程等关键文件，应进行重点培训与讲 解。 药品生产管理 GMP 规范的实施 , 是强化国家对 药品生产的监督管理, 实现对药品生产全过程的控 制, 保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管 理制度, 也是国际上评价药品质量保证体系和参与国 际贸易竞争的一项基本内容和标准的药品质量管理 措施[11] 。良好的药品生产管理，是一个系统工程，涉及 到企业管理的方方面面[12] 。 针对 GMP 飞行检查发现的方方面面的不合规现 象，最重要的是企业提高自我质量管理意识，主动实 施 GMP 管理[13] ，而不是被动接受监管。同时针对性的 对质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理、文件 管理等各方面进行重点管理、加大资金投入。保证药 品生产质量，不断强化质量风险意识，满足持续更新 的政策法规和技术指南的要求，适应政策环境的变 化，落实企业主体责任。 参考文献 [ 1 ] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.药品生产质量管理规范 [EB/OL].[2020 - 02 - 03].http://www.nhc.gov.cn/wjw/bmgz/201102/ e1783dd3c9684f0cb875d71170a96d17.shtml. [ 2 ] 胡士高，窦颖辉，罗京京，等.安徽省新修订药品 GMP 认证检查 缺陷项目分析[J].安徽医药，2013，17（9）：1643 - 1644. [ 3 ] 刘龙茜，张丽青.药品生产企业 GMP 飞行检查的研究与分析[J]. 企业改革与管理，2016（24）：222. [ 4 ] 食品药品监管总局发布《药品医疗器械飞行检查办法》[J].中国 医疗设备，2015，30（7）：182. [ 5 ] 李小芬.国家食品药品监管总局飞行 / 跟踪检查公开通报的数 据可靠性问题分析[J].上海医药，2018，39（11）：71 - 74. [ 6 ] 陆仕华，韦莹莹，李杉，等.药品 GMP 跟踪检查与认证检查缺陷 对比[J].中国医药工业杂志，2019，50（1）：118 - 121. [ 7 ] 王璐，赵红菊，马辉，等.辽宁省药品 GMP 认证检查缺陷情况分 析[J].中国药事，2017，31（5）：520 - 523. [ 8 ] 曹鸿雁，韩莹.2017 年山东省药品 GMP 认证检查缺陷项目分析 [J].药学研究，2018，37（8）：490 - 492. [ 9 ] 孙健，朴惠顺，李英姬.对药品 GMP 质量管理体系中变更控制、 偏差管理、质量风险管理的探讨[J].中国药事，2018，32（1）：88 - 91. [ 10 ] 李年苏，梁毅.基于 2016—2017 年数据的药品飞行检查分析[J]. 中国药物经济学，2019，14（2）：38 - 42, 65. [ 11 ] Grazal JG, Earl DS. EU and FDA GMP regulations: overview and comparison[J]. Quality Assurance Journal, 2015, 2(2): 55 - 60. [ 12 ] 陈相龙，张国强，刘文斌，等.湖北省注射剂类药品生产质量管 理规范认证实施现状分析[J].中国药业，2019，28（4）：79 - 81. [ 13 ] 张铁军，韩文涛，韩静.数据完整性对中国制药企业 GMP 检查的 影响分析[J].中国新药杂志，2017，26（9）：985 - 989. 收稿日期：2019 - 07 - 31 ·1051·