Pie The long Path from Idea to Drug registration阅 Clinical Data 1 New Medicine -S800MM Full Development ① AMAA 121y3 Studies in 100-300 Source: Bumill Patients( Phase l) Candidate Medicine Tested in & 3-10,000 Patients(Phase Ill Safety 田【B Studies in Health Volunteers Phase Formulations Exploratory Develoment PBDD In vivo Efficacy oject nd Plans Synthesis Screening Project Discover Concent Complex Targets, Instability, PK, Safety, Efficacy, Selectivity, Synthesis 100 Approaches Manufacture, Commercial ailure is 75% cost of drug
PBDD
类药性的意义 理化性质 分子量、氢键数(极性 表面积)、亲脂性、熔 点、水溶解性、可旋 转键数(分子柔性) 药代动力学性质 生物利用度(F),血药 浓度峰值(cax),达 峰时间(φ青除率 半衰 期(T12), 表观分布容积 (Va)
类药性的意义 理化性质 分子量、氢键数（极性 表面积）、亲脂性、熔 点、 水溶解性、可旋 转键数（分子柔性） 药代动力学性质 生物利用度(F)，血药 浓度峰值（Cmax），达 峰时间（Tmax），半衰 期（T1/2），清除率 （CL），表观分布容积 （Vd）
药物的宏观性质 分子量:影响先导物的质量和化合物类药 性的重要因素; 水溶解性:对体外筛选和体内活性评价都 非常重要; ·脂溶性:适宜的脂溶性对药物的生物药剂 学、药代动力学和药效学都有贡献; 极性表面积:适度的极性表面积
药物的宏观性质 • 分子量：影响先导物的质量和化合物类药 性的重要因素； • 水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都 非常重要； • 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂 学、药代动力学和药效学都有贡献； • 极性表面积：适度的极性表面积
宏观性质之一:分子量 ·分子量大的化合物,功能基团多,增加了与受体 结合的机会和强度,但是: 分子量大不利于药物的透膜与吸收(当化合物的 分子量接近磷脂分子量时,穿越细胞膜的磷脂双 脂层在能量上市不利的,以至降低了吸收性和过 模型) 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒 性结构,不适宜作为先导物 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素, 对于提高新药研制的成功率有重要意义。 配体效率( Ligand Efficacy,LE)
宏观性质之一：分子量 • 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体 结合的机会和强度，但是： • 分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的 分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双 脂层在能量上市不利的，以至降低了吸收性和过 模型） • 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒 性结构，不适宜作为先导物 • 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素， 对于提高新药研制的成功率有重要意义。 • 配体效率（Ligand Efficacy, LE）
配体效率( Ligand Efficacy) LE=-△G//氢原子 其中,△G=2303 RT log K,K为 复合物结合常数 比较下列两个分子的配体效率 HN、NH NH2 K(nM) 0.0025 30000 结合能( kcal/mo)158 62 原子数 43 10 分子量 604 136 LE( (kcal/mol原子)037 0.62 Small is beautiful
配体效率（Ligand Efficacy） LE= -ΔG/N非氢原子 其中，ΔG=2.303RT log Kd，Kd为 复合物结合常数 比较下列两个分子的配体效率 Ki (nM) 0.0025 30000 结合能(kcal/mol) 15.8 6.2 原子数 43 10 分子量 604 136 LE(kcal/mol/原子) 0.37 0.62 Small is Beautiful