DO:10.134000 cnki cimd2013.02012 第32卷第2期 中国海洋药物 Vol 32 No. 2 2013年4月 CHINESE JOURNAL OF MARINE DRUGS April, 2013 综述 海洋糖类药物研究进展⌒ 曾洋洋,韩章润,杨玫婷,李春霞,赵峡,于广利,吕志华, 管华诗,邱培菊*,张丽娟* (中国海洋大学医药学院,海洋药物教育部重点实验室,山东省糖科学与糖工程重点实验室,山东青岛266003) 摘要:海洋多糖具有抗凝溶栓、抗氣化、抗肿瘤、抗炎、抗菌,抗病毒等多种生物活性。过去11年(2002 2012)里有关海洋多糖生物活性的英文论文总数比前10年(1992~2001)增加了近4倍,同时伴随着世界范围 内多个制药公司对海洋多糖药物的临床研发的资金投入。国家食品药品监督管理局批准的我国自主研发的 第一个海洋多糖药物一藻酸双酯钠(PSS),已用于心脑血管美疾病的治疗近30年。本文綜述了国内以海洋 多糖为原料开发出的3种已上市药物(PSS、PGMS、FPS)和5种临床研究中的药物(HS971、911、PGS、PS916 HS203)的结构特征、药理活性、临床应用等,并探讨了海洋糖美药物的优缺点,从而为未来海洋多糖类药物的 研究与开发提供参考 关键词:海洋糖类药物;藻酸双酯钠(PS);聚甘露糖醛酸(HS97);聚甘古酯(91;甘糖酯(PGMS);古糖酯 (PGS);几丁糖酯(PS916);寡聚藻甘酸铬钠(HS203);肾海康(FPS) 中图分类号:R914 文献标志码:A 文章编号:1002-3461(2013)02-067-0 海洋多糖来源丰富,海洋动物、海洋植物、海有很大的经济效益,但是肝素提取纯化较为复杂 洋微生物都能合成出不同于陆地植物的带有大量在2008年还发生了导致人死亡的污染肝素事件 电荷(含有糖醛酸及硫酸酯)的多糖[],很多种海海洋糖类药物以硫酸化的褐藻酸与几丁质研究为 洋多糖化学结构和生物活性都与一类动物多糖如多,其次为天然海洋植物多糖岩藻硫酸多糖。现 肝素类似。海洋多糖具有如抗凝[,溶栓[,降如今,海洋糖类药物是全世界范围内多个制药公 血糖[,抗氧化呵,抗肿瘤口,抗炎[,抗细菌[,司的研究热点,过去11年(2002-2012年)里报导 抗病毒,抗原虫等的生物活性。海洋中生物海洋硫酸多糖的生物活性的英文论文比前10年 合成量最大的2种多糖为褐藻酸与几丁质。褐藻(1992-2001年)增加了近4倍(基于 PubMed海 酸是以糖醛酸为基本单位组成的多糖,几丁质是洋多糖搜索的统计数据)1。本文综述了国内临 以N乙酰葡萄糖胺为基本单位组成的多糖,肝素床应用及正在开发的8种海洋糖药,通过分析这 则是以N乙酰葡萄糖胺与糖醛酸为二糖重复单位些海洋糖药的化学结构差异、进而对比其呈现在 组成的多糖。研究表明肝素的生物活性在很大程药效学及药代动力学的不同,为世界范围内的海 度上取决于其特殊的硫酸酯修饰[2。而海洋多糖洋多糖类药物的研究与开发提供参考 褐藻酸与几丁质经化学修饰尤其是硫酸化后就具 褐藻酸分级产物及衍生物 有多种类肝素的生物活性[11。 褐藻酸是1种由多聚甘露糖醛酸和多聚古罗 经过80年的临床实践,肝素及各种低分子量糖醛酸构成的高分子糖类化合物,主要由R(1→4) 肝素已成为现代医学手术及治疗心血管类等疾病甘露糖醛酸( mannuronic acid,M)和a(1→4)古罗 缺之不可的药物,年销量己超过70亿美元,具糖醛酸( glycuronic acid,G)组成。不同来源的褐 ★△基金项目:国家自然科学基金(91129706);山东省科技发展计划(2012GSF11912)资助 作者简介:曾洋洋(1987-),女,在读博士生,研究方向为海洋药物 ★通讯作者:邱培菊,女,讲师,E- mail: grfqiupeiju@ hotmail. co;张丽娟,女,教授,Tel.:0086-532-82031615,E-mail: lijuangzhang aouc. edu. cn 稿日期:2013-02-25 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
第３２卷第２期 ２０１３年４月 中 国 海 洋 药 物 ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＡＲＩＮＥ ＤＲＵＧＳ Ｖｏｌ．３２ Ｎｏ．２ Ａｐｒｉｌ，２０１３ ·综述· 海洋糖类药物研究进展△ ＊ 曾洋洋，韩章润，杨玫婷，李春霞，赵峡，于广利，吕志华， 管华诗，邱培菊＊ ，张丽娟＊ （中国海洋大学医药学院，海洋药物教育部重点实验室，山东省糖科学与糖工程重点实验室，山东 青岛 ２６６００３） 摘 要：海洋多糖具有抗凝溶 栓、抗 氧 化、抗 肿 瘤、抗 炎、抗 菌，抗病毒等多种生物活性。过 去１１年（２００２～ ２０１２）里有关海洋多糖生物活性的英文论文总数比前１０年（１９９２～２００１）增加了近４倍，同时伴随着世界范围 内多个制药公司对海洋多糖药物的临床研发的资金投入。国家食品药品监督管理局批准的我国自主研发的 第一个海洋多糖药物—藻酸双酯钠（ＰＳＳ），已用于心脑血管类疾病的治疗近３０年。本文综述了国内以海洋 多糖为原料开发出的３种已上市药物（ＰＳＳ、ＰＧＭＳ、ＦＰＳ）和５种临床研究中的药物（ＨＳ９７１、９１１、ＰＧＳ、ＰＳ９１６、 ＨＳ２０３）的结构特征、药理活性、临床应用等，并探讨了海洋糖类药物的优缺点，从而为未来海洋多糖类药物的 研究与开发提供参考。 关键词：海洋糖类药物；藻酸双酯钠（ＰＳＳ）；聚甘 露 糖 醛 酸（ＨＳ９７１）；聚 甘 古 酯（９１１）；甘 糖 酯（ＰＧＭＳ）；古 糖 酯 （ＰＧＳ）；几丁糖酯（ＰＳ９１６）；寡聚藻甘酸铬钠（ＨＳ２０３）；肾海康（ＦＰＳ） 中图分类号：Ｒ９１４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－３４６１（２０１３）０２－０６７－０９ 海洋多 糖 来 源 丰 富，海 洋 动 物、海 洋 植 物、海 洋微生物都能合成出不同于陆地植物的带有大量 电荷（含有 糖 醛 酸 及 硫 酸 酯）的 多 糖［１］，很 多 种 海 洋多糖化学结构和生物活性都与一类动物多糖如 肝素［２］类似。海洋多糖具有如抗凝［３］，溶栓［４］，降 血糖［５］，抗 氧 化［６］，抗 肿 瘤［７］，抗 炎［８］，抗 细 菌［９］， 抗病毒［１０］，抗原虫［１１］等的生物活性。海洋中生物 合成量最大的２种多糖为褐藻酸与几丁质。褐藻 酸是以糖醛 酸 为 基 本 单 位 组 成 的 多 糖，几 丁 质 是 以 Ｎ－乙酰葡萄糖胺为基本单位组成的多糖，肝素 则是以 Ｎ－乙酰葡萄糖胺与糖醛酸为二糖重复单位 组成的多糖。研究表明肝素的生物活性在很大程 度上取决于其特殊的硫酸酯修饰［１２］。而海洋多糖 褐藻酸与几丁质经化学修饰尤其是硫酸化后就具 有多种类肝素的生物活性［１３－１４］。 经过８０年的临床实践，肝素及各种低分子量 肝素已成为现代医学手术及治疗心血管类等疾病 缺之不可的药物，年销 量 已 超 过７０亿 美 元［１５］，具 有很大的经济效益，但是肝素提取纯化较为复杂， 在２００８年还发生了导致人死亡的污染肝素事件。 海洋糖类药物以硫酸化的褐藻酸与几丁质研究为 多，其次为天然海洋植物多糖岩藻硫酸多糖。现 如今，海洋糖 类 药 物 是 全 世 界 范 围 内 多 个 制 药 公 司的研究热点，过去１１年（２００２－２０１２年）里报导 海洋硫酸多糖的生物活性的英文论文比前１０年 （１９９２－２００１年）增加了近４倍（基于 ＰｕｂＭｅｄ海 洋多糖搜索的统计数据）［１６］。本文综述了国内临 床应用及正在 开 发 的８种 海 洋 糖 药，通 过 分 析 这 些海洋糖药 的 化 学 结 构 差 异、进而对比其呈现在 药效学及药 代 动 力 学 的 不 同，为世界范围内的海 洋多糖类药物的研究与开发提供参考。 １ 褐藻酸分级产物及衍生物 褐藻酸是１种由多聚甘露糖醛酸和多聚古罗 糖醛酸构成的高分子糖类化合物，主要由β（１→４） 甘露糖醛酸（ｍａｎｎｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，Ｍ）和α（１→４）古罗 糖醛酸（ｇｌｙｃｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，Ｇ）组成。不同来源的褐 ＊ △基金项目：国家自然科学基金（９１１２９７０６）；山东省科技发展计划（２０１２ＧＳＦ１１９１２）资助 作者简介：曾洋洋（１９８７－），女，在读博士生，研究方向为海洋药物。 ＊通讯作者：邱培菊，女，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｒｆｑｉｕｐｅｉｊｕ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ；张丽娟，女，教授，Ｔｅｌ．：００８６－５３２－８２０３１６１５，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｊｕａｎｇｚｈａｎｇ ＠ｏｕｃ．ｅｄｕ．ｃｎ。 收稿日期：２０１３－０２－２５ DOI:10.13400/j.cnki.cjmd.2013.02.012
中国海洋 32卷 藻酸,甘露糖醛酸与古罗糖醛酸的相对含量(M/CⅠ位为羧基的寡聚甘露糖醛酸1,分子量约为 G)不同。对褐藻酸进行降解、分级或氧化可以得1.3kD;古糖酯( polyguluronate sulfate sodium, 到M/G含量不同的组分,对不同组分进行丙二醇PGS)是聚古罗糖醛酸糖环C2位和C3位硫酸酯基 ( propylene glycol,PRG)酯化/硫酸酯化/金属离(SO3∽)修饰所得;聚甘古酯即泼力沙滋 子络合,即可以得到结构不同的海洋糖类药物。( polymannuroguluronate sulfate,911)的M:G≈ 藻酸双酯钠[( propylene glycol alginate sodiu4:1,是将褐藻酸糖环C2和C3硫酸酯基(-OSO3-) ulfate,PSS)是丙二醇酯硫酸酯化的衍生物,M:修饰而得,分子量约为8.5kD2。寡聚藻甘酸铬 G≈7:3,相对分子量约为10~20kD,相对分子钠( oligomannuronic acid chromium sodiun, 质量分布宽度<1.8;甘糖酯( propylene glycol HS203)是由寡聚甘露糖醛酸与三价铬离子络合 mannuronate sulfate,PGMS)采用类似PSS的修制备的平均分子量低于3kD的糖铬络合物。结 饰方法得到丙二醇酯硫酸酯聚甘露糖醛酸钠构如图1 盐[1,分子量约5kD;寡聚甘露糖醛酸( oligomer- uronates,HS971)是经氧化降解得到的还原端 MG=73 PGS MG=41 [◇1[◇J HS203 Hs971 uronic acid,M glucosamine Ps916 ◆ glycuronic acid, G fucose 图1海洋糖类药物的结构图 Fig. 1 The structure of carbohydrate drugs from ocean 以上一系列海洋糖药都是用褐藻酸为基础结行分析。下面将对这些药物的药效学及药代动力 构,经过不同降解或是修饰手段获得的糖类药物,学进行简述。 它们具有不同的药效学性质,也有不同临床应用。1.1藻酸双酯钠 如PSS临床主要用于缺血性心、脑血管系统疾病 PSS是1985年由中国海洋大学管华诗院 和高脂血症的预防和治疗[1;HS971临床拟用于士[研制开发的世界上第一个海洋类肝素糖类药 抗老年痴呆[2;PGMS主要用于高血脂症和缺血物,其以褐藻酸为原料,经过降解后丙二醇酯硫酸 性心脑血管疾病的防治;PGS临床上拟用于尿酯化的衍生物,制备方法见图2。 路结石症的防治21;911在临床则应用于抗艾滋1.1.1药理作用 病[。HS203临床上拟用于2型糖尿病的防 PSS有多种生物活性。PSS具有较强的聚阴 治[。这些海洋药物都是聚阴离子化合物,具有离子性质,可以使富含电荷的细胞表面增强相互 些共有的类肝素活性,如PSS与PGMS都有抗间的排斥力,阻抗红细胞之间或红细胞与管壁之 凝血[的活性。 间的黏附,改善血液的流变学性质。PSS具有较 海洋糖类药物因其是糖类聚合物,所以糖的强的抗凝活性,其抗凝效价相当于肝素的1/3~ 性质决定了其在药代动力学分析的方法。如1/201,而且其相对分子质量的大小对FIla/Fxa HS203采用柱后荧光衍生法[2进行药代动力学有较明显的影响,能阻止血小板对胶原蛋白的 分析;PS916则采用荧光标记[的方法进行药代粘附,抑制由血管内膜受损和腺苷二磷酸(ADP) 动力学分析;PGMS则用同位素标记[的方法进凝血酶激活等所致的血小板聚集[3;PSS还能显 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
６８ 中 国 海 洋 药 物 ３２卷 藻酸，甘露糖醛酸与古罗糖醛酸的相对含量（Ｍ／ Ｇ）不同。对褐藻酸进行降解、分级 或 氧 化 可 以 得 到 Ｍ／Ｇ 含量不同的组分，对不同组分进行丙二醇 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＲＧ）酯 化／硫 酸 酯 化／金 属 离 子络合，即可以得到结构不同 的海洋糖类药物。 藻酸双 酯 钠［１７］（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌａｌｇｉｎａｔｅｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ，ＰＳＳ）是丙二醇酯硫酸酯化的衍生物，Ｍ∶ Ｇ≈７∶３，相对分子量约为１０～２０ｋＤ，相 对 分 子 质量 分 布 宽 度 ＜１．８；甘 糖 酯 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ，ＰＧＭＳ）采 用 类 似 ＰＳＳ的 修 饰方法 得 到 丙 二 醇 酯 硫 酸 酯 聚 甘 露 糖 醛 酸 钠 盐［１８］，分子量约５ｋＤ；寡聚甘露糖醛酸（ｏｌｉｇｏｍａｎ－ ｎｕｒｏｎａｔｅｓ，ＨＳ９７１）是经氧化降解得到的还原端 Ｃ１位为羧基的寡聚甘露糖醛 酸［１９］，分 子 量 约 为 １．３ｋＤ；古 糖 酯 （ｐｏｌｙｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅｓｏｄｉｕｍ， ＰＧＳ）是聚古罗糖醛酸糖环 Ｃ２位和 Ｃ３位硫酸酯基 （－ＯＳＯ３－）修 饰 所 得［２０］；聚 甘 古 酯 即 泼 力 沙 滋 （ｐｏｌｙｍａｎｎｕｒｏｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ，９１１）的 Ｍ：Ｇ≈ ４：１，是将褐藻酸糖环Ｃ２和Ｃ３硫酸酯基（－ＯＳＯ３－） 修饰而得，分子量约为８．５ｋＤ［２１］。寡聚藻甘酸铬 钠 （ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｃｈｒｏｍｉｕｍ ｓｏｄｉｕｍ， ＨＳ２０３）是由寡聚甘露糖醛酸与三价铬离子络合 制备 的 平 均 分 子 量 低 于３ｋＤ 的 糖－铬 络 合 物。结 构如图１。 图１ 海洋糖类药物的结构图 Ｆｉｇ．１ Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｄｒｕｇｓｆｒｏｍｏｃｅａｎ 以上一系列海洋糖药都是用褐藻酸为基础结 构，经过不同降解或是修饰手段获得的糖类药物， 它们具有不同的药效学性质，也有不同临床应用。 如 ＰＳＳ临床主要用于缺 血 性 心、脑 血 管 系 统 疾 病 和高脂血症的预防和治疗［１４］；ＨＳ９７１临床拟用于 抗老年痴呆［２２］；ＰＧＭＳ主要用于高血 脂 症 和 缺 血 性心脑血管疾病的防治［２３］；ＰＧＳ临床上拟用于尿 路结 石 症 的 防 治［２４］；９１１在 临 床 则 应 用 于 抗 艾 滋 病［２５］。ＨＳ２０３临 床 上 拟 用 于 ２ 型 糖 尿 病 的 防 治［２６］。这些海洋药物都是 聚 阴 离 子 化 合 物，具 有 一些共有的类肝素活性，如 ＰＳＳ与 ＰＧＭＳ都有抗 凝血［５］的活性。 海洋糖类 药 物 因 其 是 糖 类 聚 合 物，所 以 糖 的 性质决 定 了 其 在 药 代 动 力 学 分 析 的 方 法。 如 ＨＳ２０３采 用 柱 后 荧 光 衍 生 法［２７］进行药代动力学 分析；ＰＳ９１６则采 用 荧 光 标 记［２７］的 方 法 进 行 药 代 动力学分析；ＰＧＭＳ则用同位素标 记［２９］的 方 法 进 行分析。下面将对这些药物的药效学及药代动力 学进行简述。 １．１ 藻酸双酯钠 ＰＳＳ是 １９８５ 年 由 中 国 海 洋 大 学 管 华 诗 院 士［１７］研制开发的世界上第一个海洋类肝素糖类药 物，其以褐藻酸为原料，经过降解后丙二醇酯硫酸 酯化的衍生物，制备方法［５］见图２。 １．１．１ 药理作用 ＰＳＳ有多种生物活性。ＰＳＳ具有较强的聚阴 离子性质，可 以 使 富 含 电 荷 的 细 胞 表 面 增 强 相 互 间的排斥力，阻抗红细胞之间或红细胞与管壁之 间的黏附，改 善 血 液 的 流 变 学 性 质。ＰＳＳ具 有 较 强的抗凝 活 性，其 抗 凝 效 价 相 当 于 肝 素 的 １／３～ １／２［１４］，而且其 相 对 分 子 质 量 的 大 小 对 ＦＩＩａ／Ｆｘａ 有较明显的影响［３０］，能阻止血小板对胶原蛋白的 粘附，抑制由血管内膜受损和腺苷二磷 酸（ＡＤＰ） 凝血酶激活等所致的血小板聚集［３１］；ＰＳＳ 还 能 显
2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 著降低内皮素(ET-1)、P选择素( P-selectin)、血作用,治疗后降低血浆中总胆固醇(TC)、甘油三 管内皮生长因子(VEGF)和血小板活化因子酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白 (PAF)的含量,进而起到抑制局部血栓形成,恢复(VLDL),升高血清高密度脂蛋白(HDL)3,能抑 脑部组织供血的作用3;PSS能提高组织型纤溶制动脉粥样硬化病变的发生和发展,对外周血管 酶原激活剂(tPA)含量,降低组织型纤溶酶原抑有明显的扩张作用,能有效的改善微循环[3,抑制 制剂(tPAD)含量3]。PSS具有明显的降低血脂动脉和静脉内血栓的形成 Aiginate Chlorosulfonic acid/formamide 一上 A mannuronic acid,M glycuronic acid, G 图2Pss的合成路线[1 ig. 2 The synthesis procedure of PSs 1.1.2临床应用 症3、皮肤病、肾病等 目前国内已批准藻酸双酯钠生产批准文号 PSS作为1种在临床上实践多年的药物,常 294个,其中片剂241个,注射液53个。PS临床与其他药品联用治疗一系列临床疾病,如与他汀 主要用于缺血性心、脑血管系统疾病和高脂血症类药物联用治疗高血脂症,与奧扎格雷钠联 的预防和治疗。PSS临床用途如图3,主要用于高用[治疗脑梗塞,与二甲双胍联用[4治疗糖尿病 血脂及高血粘36、心脑血管病[3、糖尿病及并发等 冠心病、肺心病 性血管内凝血 脑血栓、脑梗塞 心血管病 高黏血症、高 椎动脉缺血、眩 偏头痛、假性脑血管病 高血脂血症,儿童过敏 高血黏性紫旋高黏滞血 症、动脉粥样硬 2型糖尿病、糖尿 病肠病、糖尿病足糖尿病及 皮肤病险黄瘤、重症皮 糖尿病周固神经病并发症 肤病、新生儿硬 变、糖尿病酮症酸 皮病、银屑病 糖尿|风、不安腿综合征 突发性耳聋、系统性 红斑狼疮、视网膜静 水阻塞、急性非淋巴 细胞白血 图3PSS的临床应用 Fig 3 The clinical applications of PSs 1.2甘糖酯 的防治 甘糖酯( propylene glycol mannuronate suh-1.2.1药理作用 fate,PGMS)是在对PSS进行较系统的构效关系 PGMS在临床上主要用于高脂血症的预防和 研究的基础上,研制的一种低分子海洋类肝素药治疗,具有明显的降低血浆中的TC、TG、VLDL、 物,主要用于高血脂症[4和缺血性心脑血管疾病C反应蛋白[,并能升高HDL的水平。宫海英 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ６９ 著降低内 皮 素（ＥＴ－１）、Ｐ－ 选 择 素（Ｐ－ｓｅｌｅｃｔｉｎ）、血 管内 皮 生 长 因 子 （ＶＥＧＦ）和血小板活化因子 （ＰＡＦ）的含量，进而起到抑制局部血栓形成，恢复 脑部组织供血的作用［３２］；ＰＳＳ 能提高组织 型 纤 溶 酶原激活剂（ｔ－ＰＡ）含量，降低组织型纤溶酶原抑 制剂（ｔ－ＰＡＩ）含 量［３３］。ＰＳＳ具有明显的降低血脂 作用，治疗后降低血浆中总胆固醇（ＴＣ）、甘 油 三 酯（ＴＧ）、低密度脂蛋白（ＬＤＬ）和极低密度脂蛋白 （ＶＬＤＬ），升高血清高密度脂蛋白（ＨＤＬ）［３４］，能抑 制动脉粥样硬化病变的发生和发展，对 外 周 血 管 有明显的扩张作用，能有效的改善微循环［３５］，抑制 动脉和静脉内血栓的形成。 图２ ＰＳＳ的合成路线［１９］ Ｆｉｇ．２ ＴｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｄｕｒｅｏｆＰＳＳ １．１．２ 临床应用 目前国内已批准藻酸双酯 钠生产批准文号 ２９４个，其中片剂２４１个，注射液５３个。ＰＳＳ临床 主要用于缺 血 性 心、脑血管系统疾病和高脂血症 的预防和治疗。ＰＳＳ临床用途如图３，主要用于高 血脂及高 血 粘［３６］、心 脑 血 管 病［３３］、糖 尿 病 及 并 发 症［３５］、皮肤病［３７］、肾病［３８］等。 ＰＳＳ作为１种 在 临 床 上 实 践 多 年 的 药 物，常 与其他药品联用治疗一系列临床疾病，如 与 他 汀 类药物 联 用［３９］治 疗 高 血 脂 症，与 奥 扎 格 雷 钠 联 用［４０］治疗脑梗塞，与二甲双胍联用［４１］治疗糖尿病 等。 图３ ＰＳＳ的临床应用 Ｆｉｇ．３ ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＰＳＳ １．２ 甘糖酯 甘 糖 酯 （ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓｕｌ－ ｆａｔｅ，ＰＧＭＳ）是在 对 ＰＳＳ进行较系统的构效关系 研究的基础 上，研制的一种低分子海洋类肝素药 物，主要用于高血脂症［４２］和缺血性 心 脑 血 管 疾 病 的防治。 １．２．１ 药理作用 ＰＧＭＳ在临床上主要用于高脂血症的预防和 治疗，具有明显的降低 血 浆 中 的 ＴＣ、ＴＧ、ＶＬＤＬ、 Ｃ－反应蛋白［２５］，并 能 升 高 ＨＤＬ 的 水 平。宫 海 英
中国海洋药物 32卷 等[2通过临床观察36例高脂血症患者口服甘糖抑制ABl-42的生成,下调AB42/AB40,可减少线 酯进行治疗的前后对照试验,证实甘糖酯确有降粒体内Aβ及其寡聚体含量发挥线粒体功能保护 低VLDL,升高HDL的作用。PGMS在改善血脂作用 的同时亦能较好地改善血液流变学的各项指标,1.3.2临床药代动力学 可减少诱发加重心力衰竭的可能 刘萍[1通过大量制备HS971的单克隆抗体, 姜国辉[等通过试验发现PGMS可通过抑建立了以单克隆抗体为基础的结合SPR技术的 制凝血系统和激活纤维蛋白溶解系统而发挥其抗HS971药代动力学研究的免疫学研究方法,考察 血栓作用。PGMS的抗血栓作用比等抗凝效价肝了HS971药代动力学。选择了两名健康人作为 素稍强,而其体外溶栓作用则明显优于肝素。 受试者,口服971后药时曲线符合二房室模型,与 翁进等[进行相关试验结果显示,很小剂量新鲜人血浆蛋白的结合率在50%左右,Tmax均 (1.6g/mL)的PGMS即可明显促进内皮细胞的为0.5h,Cmax分别为14.02、22.78mg/L。 生长。与之相反,PGMS不引起平滑肌细胞增殖,1.4古糖酯 提示PGMS可发挥良好的抗动脉粥样硬化作用。1.4.1药理作用 PGMS通过诱导抗氧化酶超氧化物歧化酶 体外实验表明古糖酯PGS对一水草酸钙晶 (SOD),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化体和2种磷酸钙晶体的生长和聚集有很强的抑制 氢酶(CAT)的活性,增加Cu, Zn-SoD,mRNA的活性,且可以显著改变晶体表面的zeta电位。细 表达水平,清除体内过多的氧自由基,降低管壁脂胞和晶体黏附实验结果表明,PGS可以黏附于 质过氧化物的代谢产物丙二醛(MDA)的含量,以水草酸钙晶体表面,从而抑制晶体向肾小管上皮 达到抗氧化的目的。 细胞的黏附作用。符合尿石症的“大分子抑制 1.2.2药代动力学研究 学说”。 盛少虎等[用同位素标记法研究了[H] PGS可明显降低大鼠肾结石的肾草酸和肾钙 PGMS1次灌胃后在小鼠体内的药代动力学,符含量,并对肾脏结石的沉积、肾脏病变均具有明显 合一室开放模型。小鼠灌服[3H]PGMS25mg/的改善作用;对膀胱植入锌粒的大鼠可明显抑制 kg后吸收迅速(tKa=0.24h),生物利用度高(F以锌为核心的膀胱结石的形成。PGS具有明显的 =79.3%)。其他药代动力学参数为:tnB=67h;预防及治疗肾结石和膀胱结石的作用。PGS Vd=921mL;Cl=9.58m/h;AUC=41.45mg/还具有明显的抗炎作用 (mL·h);血浆蛋白结合率为54.9%。该药广泛1.4.2毒理学研究 分布于肝、肾、脾、胸腺、肾上腺、肺、心、肌肉和脑 PGS具有良好的安全性。在急性毒性及长期 内。主要经尿道与粪便排泄 毒性研究方面53,管华诗等发现给药组与对照组 1.3寡聚甘露糖醛酸 的大鼠均无明显差异。长期毒性研究方面,PGS 寡聚甘露糖醛酸( oligomannuronates,的高、中剂量组在 Beagle犬上出现轻度的胃肠道 HS971)作为抗老年痴呆( Alzheimer' s disease,反应,凝血时间延长,胸腺萎缩,但在停药30d后 AD)一类新药,目前正在I期临床研究中[。 各项病理改变明显减轻[521。 1.3.1药理作用 1.5聚甘古酯 HS971以β淀粉样蛋白(AB)为作用靶点,通 聚甘古酯( polymannuroguluronate sulfate)又 过与AB的特异结合,抑制纤丝形成,促进纤丝解称911、泼力沙滋,用于抗艾滋病( Acquired Im 聚[,从而拮抗AB神经毒性,进而发挥抗老年痴 mune Deficiency Syndrome,AIDS)的治疗,目前 呆作用;HS971对不同类型AD模型动物的学习已完成Ⅱ期临床研究 记忆功能均具有明显的改善作用,特别是在APP/1.5.1药理作用 PS1双转基因鼠模型中,HS971表现出非常好的 辛现良等[21的体外研究表明示911的抗 治疗效果2;HS971通过靶向AB的前体蛋白AIDS作用与抑制逆转录酶活性和干扰病毒与细 ( amyloid precursor protein,APP)跨膜区,专一性的吸附作用有关,并可抑制低毒的HIV-1的增 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
７０ 中 国 海 洋 药 物 ３２卷 等［４２］通过临床观察３６例高脂血症 患 者 口 服 甘 糖 酯进行治疗 的 前 后 对 照 试 验，证实甘糖酯确有降 低 ＶＬＤＬ，升高 ＨＤＬ的作用。ＰＧＭＳ在改善血脂 的同时亦能较好地改善血液流变学的各项指标， 可减少诱发加重心力衰竭的可能。 姜国辉［４３］等 通 过 试 验 发 现 ＰＧＭＳ可 通 过 抑 制凝血系统和激活纤维蛋白溶解系统而发挥其抗 血栓作用。ＰＧＭＳ的抗血栓作用比等抗凝效价肝 素稍强，而其体外溶栓作用则明显优于肝素。 翁进等［４４］进行 相 关 试 验 结 果 显 示，很 小 剂 量 （１．６μｇ／ｍＬ）的 ＰＧＭＳ即可明显促进内皮细胞的 生长。与之相反，ＰＧＭＳ不引起平滑肌细胞增殖， 提示 ＰＧＭＳ可发挥良好的抗动脉粥样硬化作用。 ＰＧＭＳ 通过诱导抗氧化酶超 氧化物歧化酶 （ＳＯＤ），谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－Ｐｘ）和过氧化 氢酶（ＣＡＴ）的活性，增加Ｃｕ，Ｚｎ－ＳＯＤ，ｍＲＮＡ 的 表达水平，清除体内过多的氧自由基，降低管壁脂 质过氧化物的代谢产物丙二醛（ＭＤＡ）的含量，以 达到抗氧化的目的［４５］。 １．２．２ 药代动力学研究 盛少 虎 等［２９］用 同 位 素 标 记 法 研 究 了 ［３ Ｈ］ ＰＧＭＳ１次灌胃后在小鼠体内的药代动力学，符 合一室开 放 模 型。小 鼠 灌 服［３Ｈ］ＰＧＭＳ２５ｍｇ／ ｋｇ后吸收迅速（ｔ１／２Ｋａ＝０．２４ｈ），生物利用度高（Ｆ ＝７９．３％）。其他药代动力学参数为：ｔ１／２β＝６７ｈ； Ｖｄ＝９２ｌｍＬ；Ｃｌ＝９．５８ｍｌ／ｈ；ＡＵＣ＝４１．４５ｍｇ／ （ｍＬ·ｈ）；血浆蛋白结合 率 为５４．９％。该 药 广 泛 分布于肝、肾、脾、胸 腺、肾 上 腺、肺、心、肌 肉 和 脑 内。主要经尿道与粪便排泄。 １．３ 寡聚甘露糖醛酸 寡 聚 甘 露 糖 醛 酸 （ｏｌｉｇｏｍａｎｎｕｒｏｎａｔｅｓ， ＨＳ９７１）作 为 抗 老 年 痴 呆 （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ， ＡＤ）一类新药，目前正在ＩＩ期临床研究中［４６］。 １．３．１ 药理作用 ＨＳ９７１以β淀粉样蛋白（Ａβ）为作用靶点，通 过与 Ａβ的特异结合，抑 制 纤 丝 形 成，促 进 纤 丝 解 聚［４７］，从而拮抗 Ａβ神经毒性，进而发挥抗老年痴 呆作用；ＨＳ９７１对 不 同 类 型 ＡＤ 模型动物的学习 记忆功能均具有明显的改善作用，特别是在 ＡＰＰ／ ＰＳ１双转基因 鼠 模 型 中，ＨＳ９７１表现出非常好的 治疗 效 果［２２］；ＨＳ９７１ 通 过 靶 向 Ａβ 的 前 体 蛋 白 （ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＰＰ）跨膜区，专一性 抑制 Ａβ１－４２的 生 成，下 调 Ａβ４２／Ａβ４０，可 减 少 线 粒体内 Ａβ及其寡聚体含量发挥线粒体功能保护 作用［４６］。 １．３．２ 临床药代动力学 刘萍［４８］通过大量制备 ＨＳ９７１的单克隆抗体， 建立了以单 克 隆 抗 体 为 基 础 的 结 合 ＳＰＲ 技 术 的 ＨＳ９７１药代动力学研究的免疫学研究方法，考 察 了 ＨＳ９７１药 代 动 力 学。选 择 了 两 名 健 康 人 作 为 受试者，口服９７１后药时曲线符合二房室模型，与 新鲜人血浆蛋白的结合率在５０％左右，Ｔ ｍａｘ均 为０．５ｈ，Ｃｍａｘ分别为１４．０２、２２．７８ｍｇ／Ｌ。 １．４ 古糖酯 １．４．１ 药理作用 体外 实 验 表 明 古 糖 酯 ＰＧＳ对 一 水 草 酸 钙 晶 体和２种磷酸钙晶体的生长和聚集有很强的抑制 活性，且可以显著改变晶体表面的ｚｅｔａ电 位。细 胞和晶体黏附实验结果表明，ＰＧＳ可以黏附于一 水草酸钙晶 体 表 面，从而抑制晶体向肾小管上皮 细胞的黏附［４９］作用。符合尿石症的 “大分子抑制 学说”。 ＰＧＳ可明显降低大鼠肾结石的肾草酸和肾钙 含量，并对肾脏结石的沉积、肾脏病变均具有明显 的改善作用；对膀胱植入锌粒的大鼠可明显抑制 以锌为核心的膀胱结石的形成。ＰＧＳ具有明显的 预防及治疗肾结石和膀胱结 石的作用［５０］。ＰＧＳ 还具有明显的抗炎作用［５１］。 １．４．２ 毒理学研究 ＰＧＳ具有良好的安全性。在急性毒性及长期 毒性研究方面［５２］，管华诗等发现给药组与对照组 的大鼠均 无 明 显 差 异。长 期 毒 性 研 究 方 面，ＰＧＳ 的高、中剂量组在 Ｂｅａｇｌｅ犬上出现轻度的胃肠道 反应，凝血时间延长，胸腺萎缩，但在停药３０ｄ后 各项病理改变明显减轻［５２］。 １．５ 聚甘古酯 聚甘古酯（ｐｏｌｙｍａｎｎｕｒｏｇｕｌｕｒｏｎａｔｅｓｕｌｆａｔｅ）又 称９１１、泼 力 沙 滋，用 于 抗 艾 滋 病 （ＡｃｑｕｉｒｅｄＩｍ－ ｍｕｎｅＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ）的 治 疗，目 前 已完成Ⅱ期临床研究。 １．５．１ 药理作用 辛现 良 等［２５］的 体 外 研 究 表 明 示 ９１１ 的 抗 ＡＩＤＳ作用与抑 制 逆 转 录 酶 活 性 和 干 扰 病 毒 与 细 胞的吸附作用有关，并可抑制低毒的 ＨＩＶ－１的增
2期 张丽娟,等:海洋糖类药物研究进展 殖;911通过抑制HIV1的反式转录调节蛋白 孙淑萌[]等用紫外衍生液相及柱后荧光衍生 (Tat)对PKCδ活化53,从而抑制炎症细胞因子两种方法对 Beagle犬静脉注射60mg/kgHS203 TNFa,I-6及Ⅱl-1B的释放,从而对抗艾滋病及的血药浓度进行了测定,并计算了药代动力学参 其并发的脑病。 数,两种结果都表明HS203的药时曲线符合二房 辛现良等还研究了911体内对猴免疫缺陷病室开放模型,但柱后荧光衍生所需样品量更少 E Ls4( simian immunodeficiency viruses, SIV)It 殖的影响,得到了与体外实验一致的结果。 2甲壳质衍生物——几丁糖酯 911体内对鼠白血病病毒的增殖具有明显的 几丁糖酯( chitosan ester),即PS916,化学名 抑制作用。911可增强正常小鼠体内外淋巴细称B-1,4) polyglycosamine3- - sulfate-6--suh 胞产生I1-2,巨噬细胞产生I1-1的能力,对正常fate-6, carboxylmethyl ether sodium,(结构如 小鼠的自然杀伤细胞活性、溶血素生成也有较好图1)是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基 的促进作用。表明911能增强机体的免疫力,础原料,经多步分子修饰制得的一种硫酸氨基多 起到免疫调节作用 1.5.2药代动力学试验 2.1药理活性 小鼠静脉注射911后,测得[H]911符合三 研究表明PS916具有一定的调血脂3、抗氧 房室开放模型。小鼠口服911后血药浓度时间曲化6及防止动脉粥样硬化形成的作用。PS916 线符合二房室开放模型。小鼠口服12.5mg/kg能够通过降低血清TC、TG、VLDL,升高HDL及 [H]911后,在所测12种组织均有分布,胃、肠、其亚组分Ⅱ(HDL2C),减少过氧化酯质(LPO)代 肾、肝等组织放射性最高,心、脾、肺、生殖腺、肌谢产物丙二醛(MDA)生成5,减轻肝脏脂肪样 肉、脑次之,骨、脂肪较少。药物可迅速通过血脑变,减少动脉粥样斑块的形成。体外研究发现1 屏障分布脑中,仅略少于肝、肾。[3H]911在小鼠PS916对bFGF和I1-1诱发的平滑肌细胞的增殖 体内稳定,不易被分解。 具有明显抑制作用。PS916能明显降低高脂血症 1.6寡聚藻甘酸铬钠药效学研究 大鼠血浆中游离含硫氨基酸的含量[62]。PS916还 HS203具有模拟胰岛β细胞表面乙酰肝素糖具有抗肿瘤的活性,PS916与一种或几种多糖 链的性质,其负电荷可以与胰淀素相互作用形成联合用药有明显的抗肿瘤作用,并在PS916重量 可溶性复合物,是1种以胰淀素为作用靶点的新含量在70%~80%时药理作用最强。经过系统的 型抗2型糖尿病海洋寡糖药物[51,HS203能防止临床前药学与生物学研究,PS916已经国家食品 胰淀素在胰岛β细胞表面沉积,促进胰岛素的分与药品监督管理局批准进入临床研究2,目前正 泌,减少淀粉样蛋白沉积,保护胰岛β细胞。分子在进行Ⅲ期临床研究。 水平实验表明,HS203能显著提高骨骼肌细胞和2.2药代动力学研究 脂肪细胞GLI-4mRNA水平,提高葡萄糖的运 吕志华等通过异硫氰酸荧光素(FITC)标 转,逆转TNFa的激活效应,从而可以解除其对胰记PS916的方法进行药代动力学的研究,结果表 岛素的信号传导途径的抑制作用,能提高胰岛素明标记的PS916含FITC0.74%,高效凝胶色谱 的敏感性。HS203能提高AMPK以及IR、法显示标记前后的PS96平均分子量及分子量分 AKT和PI3K磷酸化水平,表明其通过胰岛素受布宽度未发生显著变化并可在体外稳定存在。大 体通路和AMPK通路改善胰岛素抵抗[。鼠口服和静脉注射PS916后,主要以原型的形式 HS203不会造成正常小鼠血糖的降低,无发生低吸收代谢,在大鼠体内呈线性动力学特征,并且吸 血糖作用的危险,50pmol/L下HS203具有明显收较慢,消除半衰期tl/2为7.84±0.12h,口服 降低血糖作用,效果好于二甲基双胍;HS203对PS916吸收较差,生物利用度较低,体内不易蓄 db/db小鼠有降血脂作用,显著降低小鼠血清游积,且对其代谢酶无诱导抑制作用,能透过血脑 离脂肪酸(FFA)水平 屏障,主要是从粪便和尿液中排出体外。 1.6.2药代动力学研究 杨志等6用毛细管电泳的方法测得人血清蛋 21994-2016ChinaAcademicJOurnalElectronicpUblishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net
２期 张丽娟，等：海洋糖类药物研究进展 ７１ 殖；９１１ 通 过 抑 制 ＨＩＶ－１ 的反式转录调节蛋白 （Ｔａｔ）对 ＰＫＣδ活 化［５３］，从而抑制炎症细胞因子 ＴＮＦα，ＩＬ－６及ＩＬ－１β的 释 放，从 而 对 抗 艾 滋 病 及 其并发的脑病。 辛现良等还研究了９１１体内对猴免疫缺陷病 毒［５４］（ｓｉｍｉａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｖｉｒｕｓｅｓ，ＳＩＶ）增 殖的影响，得到了与体外实验一致的结果。 ９１１体内对鼠白血病 病 毒 的 增 殖 具 有 明 显 的 抑制作用［５］。９１１可增强正常小鼠体内外淋巴细 胞产生ＩＬ－２，巨 噬 细 胞 产 生ＩＬ－１的 能 力，对 正 常 小鼠的自然 杀 伤 细 胞 活 性、溶血素生成也有较好 的促进作用［５５］。表 明９１１能 增 强 机 体 的 免 疫 力， 起到免疫调节作用。 １．５．２ 药代动力学试验 小鼠静脉注射９１１后，测得［３Ｈ］９１１符合三 房室开放模型。小鼠口服９１１后血药浓度时间曲 线符合二房 室 开 放 模 型。小 鼠 口 服 １２．５ ｍｇ／ｋｇ ［３Ｈ］９１１后，在所测１２种组织均有分布，胃、肠、 肾、肝等组织放射性最高，心、脾、肺、生 殖 腺、肌 肉、脑次之，骨、脂 肪 较 少。药 物 可 迅 速 通 过 血 脑 屏障分布脑中，仅略少于肝、肾。［３Ｈ］９１１在小鼠 体内稳定，不易被分解。 １．６ 寡聚藻甘酸铬钠药效学研究 ＨＳ２０３具有模拟胰岛β细胞表面乙酰肝素糖 链的性质，其 负 电 荷 可 以 与 胰 淀 素 相 互 作 用 形 成 可溶性复合物，是１种以胰淀素为作用靶点的新 型抗２型糖尿病海洋寡糖药物［５６］，ＨＳ２０３能防止 胰淀素在胰岛β细 胞 表 面 沉 积，促进胰岛素的分 泌，减少淀粉样蛋白沉积，保护胰岛β细胞。分子 水平实验表明，ＨＳ２０３能显著提高骨骼肌细胞和 脂肪细胞 ＧＬＴ－４ ｍＲＮＡ 水 平，提 高 葡 萄 糖 的 运 转，逆转 ＴＮＦα的激活效应，从而可以解除其对胰 岛素的信号 传 导 途 径 的 抑 制 作 用，能 提 高 胰 岛 素 的敏 感 性［２６］。ＨＳ２０３ 能 提 高 ＡＭＰＫ 以 及 ＩＲ、 ＡＫＴ 和 ＰＩ３Ｋ 磷酸 化 水 平，表 明 其 通 过 胰 岛 素 受 体 通 路 和 ＡＭＰＫ 通路改善胰岛素抵抗［５７］。 ＨＳ２０３不会造成正常小鼠血糖的降低，无发 生 低 血糖作用的 危 险，５０μｍｏｌ／Ｌ 下 ＨＳ２０３具 有 明 显 降低血糖 作 用，效果好于二甲基双胍；ＨＳ２０３ 对 ｄｂ／ｄｂ小鼠有降血脂作用，显 著 降 低 小 鼠 血 清 游 离脂肪酸（ＦＦＡ）水平。 １．６．２ 药代动力学研究 孙淑萌［２７］等用紫外衍生液相及柱后荧光衍生 两种方法 对 Ｂｅａｇｌｅ犬 静 脉 注 射６０ｍｇ／ｋｇ ＨＳ２０３ 的血药浓度 进 行 了 测 定，并计算了药代动力学参 数，两种结果都表明 ＨＳ２０３的药时曲线符合二房 室开放模型，但柱后荧光衍生所需样品量更少。 ２ 甲壳质衍生物———几丁糖酯 几丁糖酯（ｃｈｉｔｏｓａｎｅｓｔｅｒ），即 ＰＳ９１６，化 学 名 称β－（１，４）ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｅ－３－Ｏ－ｓｕｌｆａｔｅ－６ －Ｏ－ｓｕｌ－ ｆａｔｅ－６’－Ｏ－ｃａｒｂｏｘｙｌｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒｓｏｄｉｕｍ，（结 构 如 图１）是以海洋动物蟹类外壳中所含的甲壳质为基 础原料，经多 步 分 子 修 饰 制 得 的 一 种 硫 酸 氨 基 多 糖［５８］。 ２．１ 药理活性 研究表明 ＰＳ９１６具有一定的调血脂［５９］、抗氧 化［６０］ 及防止动脉粥样硬化形成［６１］的作用。ＰＳ９１６ 能够通过降低血清 ＴＣ、ＴＧ、ＶＬＤＬ，升高 ＨＤＬ 及 其亚组分Ⅱ（ＨＤＬ２－Ｃ），减少过氧化酯质（ＬＰＯ）代 谢产物 丙 二 醛（ＭＤＡ）生 成［５９］，减轻肝脏脂肪样 变，减少动脉粥样斑块的形成。体外研究发现［６１］， ＰＳ９１６对ｂＦＧＦ和ＩＬ－１诱发的平滑肌细胞的增殖 具有明显抑制作用。ＰＳ９１６能明显降低高脂血症 大鼠血浆中游离含硫氨基酸的含量［６２］。ＰＳ９１６还 具有抗肿瘤 的 活 性［６３］，ＰＳ９１６与 一 种 或 几 种 多 糖 联合用药有明显的抗肿瘤作用，并在 ＰＳ９１６重 量 含量在７０％～８０％时药理作用最强。经过系统的 临床前药学 与 生 物 学 研 究，ＰＳ９１６ 已 经 国 家 食 品 与药品监督管理局批准进入临 床 研 究［２８］，目 前 正 在进行ＩＩＩ期临床研究。 ２．２ 药代动力学研究 吕志华［２８］等通 过 异 硫 氰 酸 荧 光 素（ＦＩＴＣ）标 记 ＰＳ９１６的方法进行药代动力学的研究，结 果 表 明标记的 ＰＳ９１６含 ＦＩＴＣ０．７４％，高 效 凝 胶 色 谱 法显示标记前后的 ＰＳ９１６平均分子量及分子量分 布宽度未发生显著变化并可在体外稳定存在。大 鼠口服和静脉注射 ＰＳ９１６后，主要以原型的 形 式 吸收代谢，在大鼠体内呈线性动力学特征，并且吸 收较慢，消 除 半 衰 期ｔ１／２为７．８４±０．１２ｈ，口 服 ＰＳ９１６吸 收 较 差，生 物 利 用 度 较 低，体 内 不 易 蓄 积，且对其代谢酶［６４］无诱导抑制作用，能透过血脑 屏障，主要是从粪便和尿液中排出体外。 杨志等［６５］用毛细管电泳的方法测得人血清蛋