OR OH NH Aco accHs R (4-12)R=Ph,R'=Ac肯柳 14-t3 R=t-BUCoR叫D。t
五大环内酯类抗生囊 大环内酯系指具有14或16员环内酯结构的抗 生素,一般连有2个或多个糖基,主要用于治 疗上、下呼吸道感染。其作用机理是抑制细菌依 赖于RNA的蛋白质合成,与细菌的核糖体505亚基 发生可逆性结合,抑制蛋白质的合成。典型的药 物是红霉素(4-14)。红霉素有较明显的胃肠道 激作用,研究表明,在酸催化下,6位羟基与9位 酮基形成半缩酮,再与12位羟基生成缩酮,该过 是红籍素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主 原因。为避免缩酮的生成,将6位羟基甲醚化, 到克拉霉素 Clarithromycin,4-15),临床应 用表明,克拉霉素对胃肠道的刺激很小,而且, 因脂溶性增加,口服生物利用度提高,化学稳定 性较好,因而改善了抗菌作用
(五)大环内酯类抗生囊 大环内酯系指具有14或16员环内酯结构的抗 生素，环上一般连有2个或多个糖基，主要用于治 疗上、下呼吸道感染。其作用机理是抑制细菌依 赖于RNA的蛋白质合成，与细菌的核糖体50s亚基 发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。典型的药 物是红霉素(4—14)。红霉素有较明显的胃肠道刺 激作用，研究表明，在酸催化下，6位羟基与9位 酮基形成半缩酮，再与12位羟基生成缩酮，该过 程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主 要原因。为避免缩酮的生成，将6位羟基甲醚化， 得到克拉霉素(Clarithromycin，4—15)，临床应 用表明，克拉霉素对胃肠道的刺激很小，而且， 因脂溶性增加，口服生物利用度提高，化学稳定 性较好，因而改善了抗菌作用
另一个大环内酯是阿奇霉素( Azithromycin, 16)是在c9和C0之间插入NCH3的扩环产物 红霉素相比,阿奇霉素提高了对酸的稳 定性,半衰期长,可目服一次,抗菌广谱
另一个大环内酯是阿奇霉素(Azithromycin ， 4—16)是在C9和Cl0之间插入N—CH3的扩环产物， 与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳 定性，半衰期长，可日服一次，抗菌广谱
CH CH CHb NCHCH OH G2 H5 CHaOCH 4-15)R=cH H CH3. chh C2H5 半缩
()美伐他汀 某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物 果有相 这可能是在生物的长期进化过程中保 徽生物的代谢产物可能对人体的某个生化 过程有千预作用。自算菌 Penicillium pergillus terreus的培养液中分别得到的美伐他汀 可性地打用经甲基戊二酰辅A(MGCA还原醒 咳輯是催化3一羟基一3一甲塞戊二酸辅酶A还原成3,5 基一3一甲基戊酸的反应,后者是体内胆固醇生物合成 的级联反应的决速步骤。 美伐他汀和麦维诺林对 HMG COA还原酶抑制作用的Ki 值分别为14X10-9moL和64X10-10mol 而底物 HMG COA的Km值为14X10-5mo/L,这两个抑制 酶的亲和力分别高子底物7千或1万6千倍。结构分析表明 美伐他定和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的3 5—二羟基戊酸的片段,在体内被血清或组织中,酯酶水解 成相应的羟基酸,是与酶 的活性形式。此外 研究 明,在酶的活性中心有 疏水腔,与抑制剂下半部的表 氢禁部分结合,导致这种结合非常牢固,成为强效抑制剂
(六)美伐他汀 某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物 的结构具有相似性，这可能是在生物的长期进化过程中保 存下来的，以致微生物的代谢产物可能对人体的某个生化 过程有干预作用。自真菌Penicillium citrinum和从 Aspergillus terreus的培养液中分别得到的美伐他汀 (Mevastatin，4—17)和麦维诺林(Mevinolin，4-18) ， 可选择性地抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶， 该酶是催化3—羟基—3—甲基戊二酸辅酶A还原成3，5— 二羟基—3—甲基戊酸的反应，后者是体内胆固醇生物合成 的级联反应的决速步骤。 美伐他汀和麦维诺林对HMG CoA还原酶抑制作用的κi 值分别为1.4x 10-9 mol/L和6.4X10-10mol／L。而底物 HMG CoA的Km值为1.4x10-5mol／L，这两个抑制剂与 酶的亲和力分别高于底物7千或1万6千倍。结构分析表明， 美伐他定和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的3， 5—二羟基戊酸的片段，在体内被血清或组织中，酯酶水解 成相应的羟基酸，是与酶结合的活性形式。此外，研究表 明，在酶的活性中心有一个疏水腔，与抑制剂下半部的十 氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂