化学药物长期毒性试验技术指导原则【H】GPT2-1（2005年3月）

指导原则编号： 【H】GPT2-1 化学药物长期毒性试验 技术指导原则 二OO五年三月

指导原则编号: 【 H 】 G P T 2 - 1 化学药物长期毒性试验 技术指导原则 二○○五年三月 1

目录 一、概述…1 二、立题原则… …2 三、基本原则… …2 四、基本内容… …3 五、结果分析和评价 …7 六、结语 …10 七、参考文献 …10 八、附录… …12 九、著者… …14 2

目 录 一、概述 ··························································································· 1 二、立题原则···························································································2 三、基本原则··································································································2 四、基本内容··································································································3 五、结果分析和评价···························································································7 六、结语·······················································································································10 七、参考文献················································································································10 八、附录················································································································12 九、著者·······················································································································14 2

化学药物长期毒性试验技术指导原则 一、概述 长期毒性试验（重复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的 核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密 切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。 在药物开发的过程中，长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物 试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低 临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。具体包括以下五个 方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、 程度、剂量一反应关系和时间一反应关系、可逆性等；②判断受试物反 复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药 的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤还可以为临 床试验中的解毒或解救措施提供参考。必须强调的是，长期毒性试验的 最终目的是为临床试验和临床用药服务。 本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考，同时也希望能够 对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与药品注册申请 人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。 本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则，仅代表目前 对于长期毒性试验的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒 性试验时必须完成的内容。具体药物的长期毒性试验应在本指导原则 的基础上，根据药物的自身特点制订试验方案

化学药物长期毒性试验技术指导原则 一、概述 长期毒性试验（重复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的 核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密 切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。 在药物开发的过程中，长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物 试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低 临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。具体包括以下五个 方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、 程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；②判断受试物反 复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药 的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤还可以为临 床试验中的解毒或解救措施提供参考。必须强调的是，长期毒性试验的 最终目的是为临床试验和临床用药服务。 本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考，同时也希望能够 对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与药品注册申请 人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。 本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则，仅代表目前 对于长期毒性试验的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒 性试验时必须完成的内容。具体药物的长期毒性试验应在本指导原则 的基础上，根据药物的自身特点制订试验方案。 1

二、立题原则 药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性试验 之前应对药物的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料 达到长期毒性试验的目的，为临床试验和临床用药提供支持。原则上， 如果已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的，从保证临床用药安全 的角度就应该进行长期毒性试验；反之，则可以不必进行长期毒性试 验。 三、基本原则 (一)试验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物的长期毒性试 验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 (二)整体性 药物的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性试验是药 物开发的一个有机组成部分。长期毒性试验不能与药效学、药代动力 学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的 试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理 试验结果互为印证、说明和补充。 (三)具体问题具体分析 长期毒性试验的试验设计应该在对受试物的认知基础上，遵循 “具体问题具体分析”的原则进行。试验设计应根据化合物的结构特 点和理化性质、同类化合物在国内或国外的临床使用情况、临床适应 证和用药人群、临床用药方案、相关的药效学、药代动力学和毒理学 2

二、立题原则 药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性试验 之前应对药物的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料 达到长期毒性试验的目的，为临床试验和临床用药提供支持。原则上， 如果已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的，从保证临床用药安全 的角度就应该进行长期毒性试验；反之，则可以不必进行长期毒性试 验。 三、基本原则 （一）试验管理 根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物的长期毒性试 验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）整体性 药物的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性试验是药 物开发的一个有机组成部分。长期毒性试验不能与药效学、药代动力 学和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的 试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理 试验结果互为印证、说明和补充。 （三）具体问题具体分析 长期毒性试验的试验设计应该在对受试物的认知基础上，遵循 “具体问题具体分析”的原则进行。试验设计应根据化合物的结构特 点和理化性质、同类化合物在国内或国外的临床使用情况、临床适应 证和用药人群、临床用药方案、相关的药效学、药代动力学和毒理学 2

研究信息等综合考虑。 (四)随机、对照、重复 长期毒性试验的试验设计应遵循“随机、对照、重复”的原则。 四、基本内容 (一)受试物 长期毒性试验应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规 定的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存 条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等 应注明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 在药物开发的过程中，若受试物的制备工艺发生可能影响其安全 性的变化，应进行相应的安全性研究。 (二)实验动物 1、实验动物种属或品系的选择 一般化学药物的长期毒性试验采用两种实验动物，一种为啮齿 类，另一种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的 生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据。 基于目前国内的现状，在大多数长期毒性试验开始时，尚无法判断不 同种系实验动物和人体对受试物的生物转化的一致性，通常以大鼠和 Beagle犬或猴作为长期毒性试验的实验动物。某些特殊结构的受试物 应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性试验，必要时，也可选用 疾病模型动物进行试验。鼓励在长期毒性试验前采用体外试验体系对 实验动物的种属或品系进行筛选。 3

研究信息等综合考虑。 （四）随机、对照、重复 长期毒性试验的试验设计应遵循“随机、对照、重复”的原则。 四、基本内容 （一）受试物 长期毒性试验应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规 定的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存 条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶媒等 应注明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。 在药物开发的过程中，若受试物的制备工艺发生可能影响其安全 性的变化，应进行相应的安全性研究。 （二）实验动物 1、实验动物种属或品系的选择 一般化学药物的长期毒性试验采用两种实验动物，一种为啮齿 类，另一种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的 生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据。 基于目前国内的现状，在大多数长期毒性试验开始时，尚无法判断不 同种系实验动物和人体对受试物的生物转化的一致性，通常以大鼠和 Beagle 犬或猴作为长期毒性试验的实验动物。某些特殊结构的受试物 应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性试验，必要时，也可选用 疾病模型动物进行试验。鼓励在长期毒性试验前采用体外试验体系对 实验动物的种属或品系进行筛选。 3