指导原则编号：【HGCL2-1 化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 二OO五年三月
指导原则编号： 化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则 二○○五年三月 【 H】G C L 2 - 1
目 录 一、概述 .1 二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用…-2 三、生物利用度和生物等效性研究方法… …4 四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 …6 (一）生物样本分析方法的建立和确证· …6 (二)实验设计与操作 …11 (三)数据处理及统计分析 17 (四)结果的评价 20 (五)临床报告内容 21 五、特殊制剂… 22 (一)口服缓控释制剂 22 (二)特殊活性成分制剂 24 (三)复方制剂 25 六、结语 25 七、名词解释 25 八、参考文献 26 九、著者… 28
目 录 一、概述···················································································································································1 二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用·····························································2 三、生物利用度和生物等效性研究方法··············································································4 四、生物利用度和生物等效性研究具体要求···································································6 （一）生物样本分析方法的建立和确证·····································································6 （二）实验设计与操作·········································································································11 （三）数据处理及统计分析······························································································17 （四）结果的评价···················································································································20 （五）临床报告内容··············································································································21 五、特殊制剂······································································································································22 （一）口服缓控释制剂········································································································22 （二）特殊活性成分制剂···································································································24 （三）复方制剂························································································································25 六、结语················································································································································25 七、名词解释······································································································································25 八、参考文献·····································································································································26 九、著者················································································································································28
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性 研究技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放 吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循 环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一 定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物 体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治 疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入 体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度(Bioavailability BA)是反映药物活性成分吸收进入体内的 程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不 良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或 可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原 创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一 受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓 度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标 来建立等效性，即生物等效性(Bioequivalence】 E)。 BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点 阐述BA和BE研究的相关概念，应用范围和BA和BE研究的设计、操作 和评价等
1 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性 研究技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放 吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循 环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一 定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物 体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治 疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入 体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的 程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不 良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或 可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原 创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一 受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓 度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标 来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。 BA 和 BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点 阐述 BA 和 BE 研究的相关概念，应用范围和 BA 和 BE 研究的设计、操作 和评价等
本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的BA和BE研究，也适用于 其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能 面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程 度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度 是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的 药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非 静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成 分吸收进入体循环的相对量， 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意 义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预 先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行 时，也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE: 原创药(Innovator Product):是指已经过全面的药学、药理学和毒理学 研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。 药学等效性(Pharmaceutical equivalence):如果两制剂含等量的相同活性 成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他 们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生
2 本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的 BA 和 BE 研究，也适用于 其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能 面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA 和 BE 基本概念及应用 1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程 度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度 是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为 100%）为参比制剂获得的 药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非 静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成 分吸收进入体循环的相对量， 2. 生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意 义的 BE 研究是指用 BA 研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预 先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行 时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA 和 BE： 原创药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学 研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。 药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量的相同活性 成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他 们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生
产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence):如果两制剂含有相同活性成分， 并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等 效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物 等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与 临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。 而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、 酯等)或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。 基本相似药物(Essentially similar product).:如果两个制剂具有等量且符 合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物 等效性，则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应 适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相 似药物是可以替换原创药使用的。 BA和BE均是评价制剂质量的重要指标，BA强调反映药物活性成分 到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确 定用药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。BE则重点在于以预 先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同 制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使 用的依据。 BA和BE研究在药品研发的不同阶段有不同作用： 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改 变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟
3 产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同活性成分， 并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等 效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物 等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与 临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。 而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、 酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。 基本相似药物（Essentially similar product）：如果两个制剂具有等量且符 合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物 等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应 适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相 似药物是可以替换原创药使用的。 BA 和 BE 均是评价制剂质量的重要指标，BA 强调反映药物活性成分 到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确 定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE 则重点在于以预 先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同 制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使 用的依据。 BA 和 BE 研究在药品研发的不同阶段有不同作用： 在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改 变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟