阅读材料-药物发现的经典 检索方式:复旦图书馆学术资源门户数据库中国知网 期刊作者(郭宗儒)—年份(2014-2018)—刊名(药学学报) 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2017.52(2):333-338 333 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动.涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节.因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角.对有代表性的药物的成功枃建.加以剖析和解读。 利奈唑胺如同磺胺和喹诺酮类抗菌药物、是源于有机合成的化合物。从20世纪70年代发现苗头化合物. 到2000年上市历时20余年,杜邦和 Upjohn(后为辉瑞)公司在苗头演化成先导物和先导物的优化中,进行了高 密度的结构变换.充分展现了药物化学、有杋合成和构效关系研究的潜力.在¨众里寻他千百度”的多维探索中 折射出首创药物的艰巨性。 (编者按) DOI:10.16438/10513-4870.2015-0127 经典药物化学方法创制的利奈唑胺 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所.北京100050)
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药物设计基本原理 靶点理论( Theory of Drug target) 种有效的药物应符合以下三项要求 1.作用于靶点(与机体内的某一种 核受体,其他,7% 或多种靶点发生相互作用)(药 核酸,2912% 效学要求) 离子通道 5% 2.暴露于靶点(药物到达靶点、达 到适宜的浓度Cma并维持足够的 时间AUC)(药代动力学要求) 细胞因子 细胞膜受 3.不与其他无关靶点作用(无of 激素, 体,45% 酶,28% target放应)(安全性要求) 11%
药物设计基本原理 靶点理论 (Theory of Drug Target) 10 一种有效的药物应符合以下三项要求 1. 作用于靶点（与机体内的某一种 或多种靶点发生相互作用）（药 效学要求） 2. 暴露于靶点（药物到达靶点、达 到适宜的浓度Cmax并维持足够的 时间AUC）（药代动力学要求） 3. 不与其他无关靶点作用（无offtarget效应）（安全性要求） 细胞膜受 体, 45% 酶, 28% 细胞因子 /激素, 11% 离子通道, 5% 核酸, 2% 核受体, 2% 其他, 7%
药物设计基本原理 分子识别( Molecular recognition) ·定义:药物通过分子间作用力 普鲁卡因 (可逆)与靶点相结合,某些药 H2N 物可形成共价键(不可逆)。 CxO-CH2 CH2-N O C2H 键合类型:离子键、氢键、范德 华力、偶极-偶极作用、共价键 受体 卤键、阳离子-π 范德华力 静电引力疏水 结合动力学:k/kom 偶极-偶极作用
药物设计基本原理 分子识别（Molecular Recognition） 11 • 定义：药物通过分子间作用力 （可逆）与靶点相结合，某些药 物可形成共价键（不可逆）。 • 键合类型：离子键、氢键、范德 华力、偶极-偶极作用、共价键、 卤键、阳离子-π • 结合动力学：kon/koff 普鲁卡因 受体 范德华力 偶极-偶极作用 静电引力 疏水
药物设计基本原理 相似性( Similarity) 定义:相似的化学结构具有相近或相关的活性 经典药物化学的基石:生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似 物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构. HO OH pKa 3.5 H3C N HO NH oCH HO dopamine aspirin n diazepam pKa 6.3 OH O NH N-CH H3C normorphine S:CH3 H3C O piroxicam topiramate Common Substructure Similar function Similar Spatial arrangement of Physicochemical Characteristics 12
药物设计基本原理 相似性（Similarity） • 定义：相似的化学结构具有相近或相关的活性 • 经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似 物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构…… Common Substructure Similar Function Similar Spatial Arrangement of Physicochemical Characteristics dopamine apomorphine aspirin piroxicam pKa 6.3 pKa 3.5 topiramate diazepam 12
“相似性 Activity cliff? 相似结构具有不同的活性 不同结构具有相似的活性 N Haco HO N-CH3 Apomorphine HcO 多巴胺受体激动剂 Donepezil HO NH KFN-CHa Morphine Tacrine 阿片受体激动剂 CH NIcO H?c NH Galantamine Huperzine a N-CH3 乙酰胆碱酯酶抑制剂 HO 均为用于老年痴呆治疗 烟碱受体变构调节剂 的胆碱酯酶抑制剂
“相似性”——Activity Cliff？ 相似结构具有不同的活性 不同结构具有相似的活性 Apomorphine Morphine Galantamine 多巴胺受体激动剂 阿片受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 烟碱受体变构调节剂 Donepezil Tacrine Huperzine A 均为用于老年痴呆治疗 的胆碱酯酶抑制剂