天然产物的分离、合成及半合成 1971年提取、分离、鉴定 HO B1-NH OH3 CH3 CH OH HO AcO BzO Pacific Yew 太平洋紫杉 “卵巢癌和转移性乳腺癌治愈率达 33%,总有效率达75%以上 1991年FDA批准 taxol Bristol-Myers Squibb C ompany Monroe e wall and mansukh c wani 2000年销售20亿美元 Research Triangle Institute
天然产物的分离、合成及半合成 Monroe E. Wall and Mansukh C.Wani Pacific Yew 太平洋紫杉 1971年提取、分离、鉴定 1991年 FDA 批准 2000年 销售20亿美元 “卵巢癌和转移性乳腺癌治愈率达 33%，总有效率达75%以上” HO OCH3 OH O H AcO BzO H3 C O HO CH3 CH3 O OH NH Bz “taxol” Research Triangle Institute
生源问题 紫杉醇含量为树皮干重0.005%-0.07%,1公斤紫杉醇需要 15-30吨树皮,剥1500-2000棵大树(50-250年成材) 紫杉醇产量500公斤/年;市场需求达48吨/年;原料药价 格(18万美元/kg) HO 四步反应 CH HO H3C BZ Nh o H3 C CH oH CH H VCH OH HO : AcO HO AcO BZO BZO 10去乙酰浆果赤霉素 紫杉醇 (10-去乙酰巴卡亭l)
生源问题 • 紫杉醇含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要 15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树（50-250年成材） • 紫杉醇产量500公斤/年；市场需求达4.8吨/年；原料药价 格（18万美元/kg） HO OCH3 OH O H AcO BzO H3C O HO CH3 CH3 O OH NH Bz HO OCH3 OH O H AcO BzO H3 C HO HO CH3 CH3 四步反应 10-去乙酰浆果赤霉素 （10-去乙酰巴卡亭III） 紫杉醇
天然产物的半合成(|) H3 /H3, BOC H2c HO CH NH O H3C OH NH OH3C CH H CH CH. OH OH AYO HO AcO BZ 紫杉醇 多西他赛 Taxol Docetaxel 水溶性比紫杉醇好,抗 肿瘤谱更广;同等情况 下活性优于紫杉醇
天然产物的半合成（I） HO OCH3 OH O H AcO BzO H3C O HO CH3 CH3 O OH NH O HO OCH3 OH O H AcO BzO H3C O HO CH3 CH3 O OH NH O O H3C H3C CH3 紫杉醇 Taxol 多西他赛 Docetaxel BOC 水溶性比紫杉醇好，抗 肿瘤谱更广；同等情况 下活性优于紫杉醇
天然产物的半合成( N-CH3 吗啡10-14% 镇痛 阿片类生物碱 N -CH HO 可待因135%止咳< HcO OH N-CH3 无活性 thebaine 0.2%/ OCH H3CO OCH3 OCH opIum popples罂粟碱0.51% 解痉扩血管 H2co N HcO H2cOH、HCh3 那可丁38%非成瘾性镇咳 OCH3 O OCH 3
天然产物的半合成（II） opium poppies 吗啡 可待因 thebaine 罂粟碱 那可丁 阿片类生物碱 10-14% 1-3.5% 0.2% 0.5-1% 3-8% O HO OH N CH3 H O H3CO OH N CH3 H O H3CO OCH3 N CH3 镇痛 止咳 无活性 解痉扩血管 N H3CO H3CO OCH3 OCH3 N O O O H3CO CH3 O OCH3 OCH3 H H 非成瘾性镇咳
蒂巴因的半合成 N-CH3 Diels-Alder CH Grignard N-CH3 H(CH2)2CH Other reactions H OCH3 二氢埃托啡 N-CH3 O 镇痛活性吗啡1000X Haco OCH3 OH the baine N-CH3 Pd/c.H OH H2co 脱氢羟可酮 H2co OH 羟可酮 间片要纯抗纳洛酮 口服有效 HO O. 活性强于吗啡
O HO O N OH 蒂巴因的半合成 O H3 CO OCH3 N CH3 Diels-Alder Grignard Other reactions O HO OCH3 N CH3 OH CH3 (CH2 ) 2CH3 O H3CO O N CH3 OH O H3 CO O N CH3 OH 脱氢羟可酮 二氢埃托啡 羟可酮 纳洛酮 镇痛活性吗啡 1000X 阿片受体拮抗剂 醒 酒 口服有效 活性强于吗啡 thebaine