第一类是细胞膜受体,位于靶细胞膜上,如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴 胺受体、阿片(内阿片肽)受体、组胺受体及胰岛素受体等。 第二类是胞浆受体,位于靶细胞的胞浆内,如肾上腺皮质激素受体、性激素 受体等。 第三类是胞核受体,位于靶细胞的细胞核内,如甲状腺素受体存在于胞浆内 或细胞核内。 有些受体具有亚型,各种受体都有特定的分布部位和特殊功能。有些细胞具 有多种受体,如心肌细胞有M胆碱受体,β1、β2肾上腺素受体,H2受体等 有时一个拮抗剂可阻断多种受体,如氯丙嗪除可阻断多巴胺受体、α肾上腺素受 体外,对胆碱受体、组胺受体和5-羟色胺受体也有较弱的阻断作用。受体除分布 于突触后膜外,有些也分布于突触前膜。激动突触前膜受体可引起反馈性作用, 抑制或促进神经末梢释放递质,在局部调节着受体功能的平衡 (二)受体调节 细胞和受体蛋白都在不断地更新,其合成和降解速率影响着受体的数目和构 象、生理和病理情况的改变,也可对其发生影响。受体与配体作用,其有关的受 体数目和亲和力的变化称受体调节( receptor regulation) 向下调节和向上调节根据受体调节的效果,可分为向下调节(衰减性调节, down regulation)和向上调节(上增性调节, up regulation)。长期使用激动剂, 如用异丙肾上腺素治疗哮喘,可使受体向下调节,其疗效逐渐下降。长期使用拮 抗剂,如用普萘洛尔突然停药,可出现肾上腺素能受体向上调节,而引起反跳现 象,表现敏感性增髙 三、药物与受体相互作用的学说 )占领学说( occupation theory) 该学说认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应的强度与被 占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。 修正后的占领学说:药物与受体结合不仅需要亲和力,而且还需要有内在活 性才能激动受体而产生效应 1956年 Stephenson认为,药物只占领小部分受体即可产生最大效应,未经 占领的受体称为储备受体( spare receptor)。因此,当不可逆性结合或其它原因而 丧失一部分受体时,并不会立即影响最大效应。进一步研究发现,内在活性不同
第一类是细胞膜受体，位于靶细胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴 胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。 第二类是胞浆受体，位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素 受体等。 第三类是胞核受体，位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于胞浆内 或细胞核内。 有些受体具有亚型，各种受体都有特定的分布部位和特殊功能。有些细胞具 有多种受体，如心肌细胞有 M 胆碱受体，β1、β2 肾上腺素受体，H2 受体等。 有时一个拮抗剂可阻断多种受体，如氯丙嗪除可阻断多巴胺受体、α 肾上腺素受 体外，对胆碱受体、组胺受体和 5-羟色胺受体也有较弱的阻断作用。受体除分布 于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。激动突触前膜受体可引起反馈性作用， 抑制或促进神经末梢释放递质，在局部调节着受体功能的平衡。 （二）受体调节 细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构 象、生理和病理情况的改变，也可对其发生影响。受体与配体作用，其有关的受 体数目和亲和力的变化称受体调节（receptor regulation）。 向下调节和向上调节 根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节， down regulation）和向上调节（上增性调节，up regulation）。长期使用激动剂， 如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。长期使用拮 抗剂，如用普萘洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现 象，表现敏感性增高。 三、 药物与受体相互作用的学说 （一） 占领学说(occupation theory) 该学说认为受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被 占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。 修正后的占领学说：药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活 性才能激动受体而产生效应。 1956 年 Stephenson 认为，药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此，当不可逆性结合或其它原因而 丧失一部分受体时，并不会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同
的同类药物产生同等强度效应时,所占领受体的数目并不相等。激动药占领的受 体必须达到一定阈值后才开始出现效应。当达到阈值后被占领的受体数目增多 时,激动效应随之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体( silent receptor) (二)速率学说( rate theor) 该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率,即 药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占领受体的速率成正比,效应 的产生是一个药物分子和受点相碰撞时产生一定量的刺激,并传递到效应器的结 果,而与其占领受体的数量无关。 (三)二态模型学说( two model theory) 此学说认为受体的构象分活化状态(R*)和失活状态(R)。R*与R处于动态平 衡,可相互转变。在无药物作用时,受体系统无自发激活。加入药物时则药物均 可与R*和R两态受体结合,其选择性决定于亲和力。激动药与R*状态的受体亲 和力大,结合后可产生效应;而拮抗药与R状态的受体亲和力大,结合后不产 生效应。当激动药与拮抗药同时存在时,两者竞争受体,其效应取决于R*-激动 药复合物与R拮抗药复合物的比例。如后者较多时,则激动药的作用被减弱或 阻断。部分激动药对R*与R均有不同程度的亲和力,因此它既可引起较弱的效 应,也可阻断激动药的部分效应。 四、药物受体反应动力学 1.药物反应动力学基本公式 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合,结合后产生的复合物仍可解 离。配体(包括药物)与受体结合的化学力主要有共价键、离子键、偶极键、氢 键以及范德华引力等,其中离子键较常见。药物与受体之间可有多个结合部位, 各结合部位可能存在不同的化学键 药物作用的第一步是与受体结合,按质量作用定律:(A:药物,R:受体 AR:药物受体复合物,E效应) k2[[R K=k-[AR(KD是解离常数) 因为RT=RH+[AR](RT:受体总量),代入上式
的同类药物产生同等强度效应时，所占领受体的数目并不相等。激动药占领的受 体必须达到一定阈值后才开始出现效应。当达到阈值后被占领的受体数目增多 时，激动效应随之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体（silent receptor）。 （二）速率学说(rate theory) 该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即 药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占领受体的速率成正比，效应 的产生是一个药物分子和受点相碰撞时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结 果，而与其占领受体的数量无关。 （三）二态模型学说(two model theory) 此学说认为受体的构象分活化状态(R*)和失活状态(R)。R*与 R 处于动态平 衡，可相互转变。在无药物作用时，受体系统无自发激活。加入药物时则药物均 可与 R*和 R 两态受体结合，其选择性决定于亲和力。激动药与 R*状态的受体亲 和力大，结合后可产生效应；而拮抗药与 R 状态的受体亲和力大，结合后不产 生效应。当激动药与拮抗药同时存在时，两者竞争受体，其效应取决于 R*-激动 药复合物与 R-拮抗药复合物的比例。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或 阻断。部分激动药对 R*与 R 均有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效 应，也可阻断激动药的部分效应。 四、药物受体反应动力学 1. 药物反应动力学基本公式 药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解 离。配体（包括药物）与受体结合的化学力主要有共价键、离子键、偶极键、氢 键以及范德华引力等，其中离子键较常见。药物与受体之间可有多个结合部位， 各结合部位可能存在不同的化学键。 药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律： (A: 药物，R:受体， AR: 药物受体复合物，E:效应) （KD 是解离常数） 因为 RT=[R]+[AR] (RT：受体总量)， 代入上式：
根据占领学说的观点,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应 的强度与被占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。由上式可 得 E [AR [A Emax [Rr KD+[A 该公式是药物反应动力学的基本公式, Langmu公式 设[](r为药物受体结合百分率),则可得: K 当50%受体被占领时,KD=A。 KD反映L与R的亲和力,为引起50%效应时所需药物剂量:KD越大,药 物与受体的亲和力越小。 pD2值:为KD的负对数,产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对 数(EC50的负对数)。pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。其意义是引 起50%效应激动药摩尔浓度的负对数。此参数适合所有的受体与配体 2.量效公式的直线化 Langmuir方程是双曲线类型,不便进行回归分析,可用以下方法直线化 (1) Scott比值法(2) Lineweaver-Burk双倒数法(3) Scatchard比值法(4)Hil对 数法(5schi法 应当指出不同方法估算出的KD和Emax有一定的差异,上述不同方法估 算的Emax代入H式中,计算KD值也有差异。 五、影响药物与受体作用的因素 药物能否与受体结合,结合后如何产生效应,主要决定于两方面因素:即药 物与受体亲和力 affinity)和药物本身的内在活性( (intrinsic activity)。药物效应和药 物浓度大小符合质量作用定律,可以表述为:[D]+[R}DR}E。式 中[D]为药物浓度,[R]为自由受体浓度,[DR]为药物受体复合物浓度 E为药物效应 亲和力是指药物与受体的亲和能力,数值为药物与受体作用解离常数的负对 数值。亲和力大,药物与受体结合多,反之结合则少。 内在活性是指药物产生最大效应的能力,其值介于0~100%之间。即:若内
根据占领学说的观点，受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应 的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。由上式可 得： 该公式是药物反应动力学的基本公式，Langmuir 公式。 设 (r 为药物受体结合百分率)，则可得： 当 50%受体被占领时，KD=A。 KD 反映 L 与 R 的亲和力，为引起 50%效应时所需药物剂量； KD 越大，药 物与受体的亲和力越小。 pD2 值：为 KD 的负对数，产生 50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对 数（EC50 的负对数）。pD2 值的大小与亲和力的高低呈正变关系。其意义是引 起 50%效应激动药摩尔浓度的负对数。此参数适合所有的受体与配体。 2. 量-效公式的直线化 Langmuir 方程是双曲线类型，不便进行回归分析，可用以下方法直线化。 (1) Scott 比值法(2) Lineweaver-Burk 双倒数法 (3) Scatchard 比值法 (4)Hill 对 数法 (5)Schil 法 应当指出不同方法估算出的 KD 和 Emax 有一定的差异，上述不同方法估 算的 Emax 代入 Hill 式中，计算 KD 值也有差异。 五、影响药物与受体作用的因素 药物能否与受体结合，结合后如何产生效应，主要决定于两方面因素：即药 物与受体亲和力(affinity)和药物本身的内在活性(intrinsic activity)。药物效应和药 物浓度大小符合质量作用定律，可以表述为：［D］＋［R]——[DR]——E。式 中［D］为药物浓度，［R］为自由受体浓度，［DR］为药物受体复合物浓度， E 为药物效应。 亲和力是指药物与受体的亲和能力，数值为药物与受体作用解离常数的负对 数值。亲和力大，药物与受体结合多，反之结合则少。 内在活性是指药物产生最大效应的能力，其值介于 0～100%之间。即：若内