药物模拟创新的意义: 首创药物未必达到最优化结构,仍有优化空间 首创化疗药物可能会产生耐药性,有必要改造结构; 首创药物可能在临床应用发现新适应证,有必要更新 可以获得自己的专利;模仿药物的战略:新药创制的捷 径,属二次创新 药物模拟创新的可行性: 避免涉及先导化合物的发现,往往靶点和机制已知,研 究开发思路明确,易审批,投入少,见效快,成功率高; √首创药物发现后出现新技术,为研发提供了平台
药物模拟创新的意义： 首创药物未必达到最优化结构，仍有优化空间； 首创化疗药物可能会产生耐药性，有必要改造结构； 首创药物可能在临床应用发现新适应证，有必要更新； 可以获得自己的专利；模仿药物的战略：新药创制的捷 径，属二次创新 避免涉及先导化合物的发现，往往靶点和机制已知，研 究开发思路明确，易审批，投入少，见效快，成功率高； 首创药物发现后出现新技术，为研发提供了平台 26 药物模拟创新的可行性：
成功实例 表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂 HN C HCI 特罗凯(盐酸厄罗替尼) 凯美纳(盐酸埃克替尼) 上市:2004年 上市:2011年8月 公司:罗氏 公司:浙江贝达药业 销售额:>10亿$(2010) 销售额:35亿￥(2012 475亿￥(2013) 18.5亿￥(2017
27 N N HN O O O O HCl N N HN HCl O O O O 特罗凯 (盐酸厄罗替尼) 上市: 2004年 公司: 罗氏 销售额: > 10亿 $ (2010) 凯美纳 (盐酸埃克替尼) 上市: 2011年8月 公司: 浙江贝达药业 销售额: 3.5 亿 ￥ (2012) 4.75 亿 ￥ (2013) 18.5 亿 ￥ (2017) 成功实例： 表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂
优化的原则 1、明确优化目标,应用相关知识、理论和方法 配合作用机制分析,构象分析,对接分析,理化性质分析 2、最小修饰原则 对先导物作微小的结构变化,循序渐进,过度修饰可能导致 活性降低 3、合成方法简单、原料易得 4、避免手性原子,避免分子量剧增
28 优化的原则 1、明确优化目标，应用相关知识、理论和方法 配合作用机制分析，构象分析，对接分析，理化性质分析 2、最小修饰原则 对先导物作微小的结构变化，循序渐进，过度修饰可能导致 活性降低 3、合成方法简单、原料易得 4、避免手性原子，避免分子量剧增
优化的理论和方法 优化一般都是经验性的操作,经反复实 验证实,得到的一些理论和方法: SAR和QSAR 生物电子等排 拼合 前药 逆代谢(软药) 优化的理论指导—SBDD和PBDD
29 优化一般都是经验性的操作，经反复实 验证实，得到的一些理论和方法： • SAR 和QSAR • 生物电子等排 • 拼合 • 前药 • 逆代谢（软药） 优化的理论指导——SBDD 和PBDD 优化的理论和方法
基于结构的药物设计中的优化方法 1、附加结合作用 确定配体受体结合部位对接模型 分析结合部位有无 未使用的结合点 分析结合部位 添加新的官能团与空结 合区相互作用,有可能 修饰结合部位,增强已有作用 增加与受体的亲和力和 选择性
30 二、基于结构的药物设计中的优化方法 1、 附加结合作用 确定配体 -受体结合部位对接模型 分析结合部位 修饰结合部位，增强已有作用 分析结合部位有无 未使用的结合点 添加新的官能团与空结 合区相互作用，有可能 增加与受体的亲和力和 选择性