第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（7）7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。（8）8位以氟、甲氧基、氟、硝基、氮基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异
（7） 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元 杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代 基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体 的亲和力，因而产生中枢的副作用。 （8） 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中 以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性 增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。 若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。 三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与毒性的关系喹诺酮类药物通常的毒性：①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮骤基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；②光毒性；3药物相互反应（与P450）④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关
第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents 三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 2.结构与毒性的关系 喹诺酮类药物通常的毒性： ①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、 镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的 金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作 用； ②光毒性； ③药物相互反应（与P450）； ④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠 道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与药物代谢的关系（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位获基和葡萄糖酸结合物。哦环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4）喹诺酮类药物分子中存在的赖酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其PKa在68之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的PH范内的脂水分配系数为2.9~7.6
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 2.结构与药物代谢的关系 （1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取 代时，使生物利用度提高 （2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不 宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。 （3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌 嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。 （4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合 物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物具有足够 的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为 2.9~7.6。 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星ciprofloxacinOHHN.HCI.H2O化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氧-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹羧酸1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)3-quinolinecarboxylicacid
四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物 盐酸环丙沙星 ciprofloxacin 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成HCCHQ:1.AICl3CH,COCIsocl2OClOH2.NaocIMg(CH3CH2O)2CICICICICICIHC(CH,CH2O)3CHCHcICH3CONH2CHOHNaOHeCI.CH3NaH CINHCICIOHNNHOHHN
四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents