第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A）DNA螺旋酶四聚体与BDNA扭曲链结合，A亚基（黑色）被包裹在切断的DNA链中A(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断（C）DNA片断通过此切口IC(D)DNA通过后，切口被封上
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 (A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切 断的DNA链中 (B)在B亚基部分的构象发 生改变，这时在 DNA中存在一个暂时双连切 断 (C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封 上 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents喹诺酮类抗菌药物的作用机制，近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA回旋酶和拓扑异构酶IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂
• 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异 构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属 于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异 构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。 喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为 靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制 细菌细胞的生长和分裂 二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系R50COOHR1.结构与活性的关系ABNXR78RR:（1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶V结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮骤基被硫酮基、亚氮基等取代均使抗菌活性减弱。(2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、密环(X=N,Y=N)等
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 （1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可 缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团 替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 （2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环 (X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。 1.结构与活性的关系 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系(3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4）2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致
（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正 丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性 最好； 若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲 基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于 乙基衍生物。 1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性 与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 （4） 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基 的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基 立体构象的要求所致。 三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents
第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系(5）5位取代基中，以氮基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位焱基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭兀键提供电子的取代基，均使4位炭基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。(6）6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>CI>CN≥NH2≥H,6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2～17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍
（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减 少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合， 取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应 的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子 上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活 性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 （6） 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H， 6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代 化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的 穿透性增加1~70倍。 三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系 第一节 喹诺酮类抗菌药quinolone antimicrobial agents