第一节微管的结构和功能与疾病tau蛋白是脊椎动物脑部神经轴突里主要的微管结合蛋白：同时存在于神经细胞体和神经胶质细胞中。a蛋白在“神经原纤维紊乱”中形成的成螺旋状纤维是最常见的阿尔茨海默病以及其他神经系统退行性疾病的最常见的特征之一。这些纤维中taul蛋白的几个位点被磷酸化，能被蛋白酶水解，并有二硫键的交联。在一些临床阿尔茨海默病的病人中，也确实存在有Tau基因的突变。近年来发现，一些遗传性阿尔茨海默病源于编码内质网中的分子伴侣或具有分子伴侣亚基的蛋白质的基因突变，如Hsp60和hNKKS等。驱动连接蛋白胞体重链动力-驱动蛋白复合物胞质动力蛋白5098099轻销驱动蛋白轴突端驱动连4接蛋白图5-8动力蛋白模式图?3形成纺锤体纺锤体是由微管构成的动态结构，其作用是在分裂细胞中牵引染色体到达细胞分裂极。4.纤毛与鞭毛的运动力纤毛与鞭毛是细胞表面的特化结构。纤毛和鞭毛结构核心中轴丝的组成就是微管。五、药物对微管的影响秋水仙素（colchicine）和诺考达唑（nocodazole，一种合成化合物）能结合到游离的微管蛋白二聚体上，降低其结合到微管末端的亲和力而抑制微管聚合。长春碱（vinblastine）通过倾向于形成微管蛋白的副晶格结构而使微管解聚。紫杉醇（taxol）结合到β-微管蛋白上并明显增强微管的稳定性。长春碱和紫杉醇均能干扰中期纺锤体的形成并阻止细胞分裂，因此一定计量浓度的长春碱和紫杉醇能够用于癌症治疗，阻断癌细胞的大量增殖。根据经验，秋水仙素常用来治疗在骨关节中的尿酸结晶或痛风症状，具体原理目前还不甚清晰。六、微管与疾病1.纤毛不动综合征（Kartagener综合征）又称为内脏逆位－鼻窦炎－支气管扩张综合征，或称家族性支气管扩张，属于先天性常染色体隐性遗传疾病，具有家族遗传倾向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。Kartagener综合征由支气管扩张、慢性鼻窦炎或鼻息肉、内脏反位三联征组成，主要表现为以反复呼吸道化脓性感染、咯血81医学细胞正文.indd2018-5-18 17:31:25
www.hep.com.cn 81 第一节 微管的结构和功能与疾病 tau 蛋白是脊椎动物脑部神经轴突里主要的微管结合蛋白，同时存在于神经细胞体 和神经胶质细胞中。tau 蛋白在“神经原纤维紊乱”中形成的成螺旋状纤维是最常 见的阿尔茨海默病以及其他神经系统退行性疾病的最常见的特征之一。这些纤维中 tau 蛋白的几个位点被磷酸化，能被蛋白酶水解，并有二硫键的交联。在一些临床 阿尔茨海默病的病人中，也确实存在有 Tau 基因的突变。近年来发现，一些遗传性 阿尔茨海默病源于编码内质网中的分子伴侣或具有分子伴侣亚基的蛋白质的基因突 变，如 Hsp60 和 hNKKS 等。 图 5-8 动力蛋白模式图 3. 形成纺锤体 纺锤体是由微管构成的动态结构，其作用是在分裂细胞中牵引染色 体到达细胞分裂极。 4. 纤毛与鞭毛的运动 纤毛与鞭毛是细胞表面的特化结构。纤毛和鞭毛结构核心中 轴丝的组成就是微管。 五、药物对微管的影响 秋水仙素（colchicine）和诺考达唑（nocodazole，一种合成化合物）能结合到游 离的微管蛋白二聚体上，降低其结合到微管末端的亲和力而抑制微管聚合。长春碱 （vinblastine）通过倾向于形成微管蛋白的副晶格结构而使微管解聚。紫杉醇（taxol）结 合到 β- 微管蛋白上并明显增强微管的稳定性。长春碱和紫杉醇均能干扰中期纺锤体的 形成并阻止细胞分裂，因此一定计量浓度的长春碱和紫杉醇能够用于癌症治疗，阻断癌 细胞的大量增殖。根据经验，秋水仙素常用来治疗在骨关节中的尿酸结晶或痛风症状， 具体原理目前还不甚清晰。 六、微管与疾病 1. 纤毛不动综合征（Kartagener 综合征） 又称为内脏逆位－鼻窦炎－支气管扩张 综合征，或称家族性支气管扩张，属于先天性常染色体隐性遗传疾病，具有家族遗传倾 向，可同代或隔代发病，其父母多有近亲婚姻史。Kartagener 综合征由支气管扩张、慢 性鼻窦炎或鼻息肉、内脏反位三联征组成，主要表现为以反复呼吸道化脓性感染、咯血 医学细胞-正文.indd 81 2018-5-18 17:31:25
第五章细胞骨架与疾病为特征的支气管扩张症及鼻新闻旁窦炎症和右位心。Kartagener综合征患者纤毛、鞭毛结构中的动力蛋白臂缺乏或缺陷，导致纤毛、鞭毛不能运动，患者的精子和纤毛无法运动。因此，男性患者不能生育，并且男性和女性患者都有严重的呼吸系统疾病，无法清除肺部的细菌和其他外来物质。内脏如心脏、肝、胰等可能出现左、右不对称，这是由于纤毛是在胚胎发育中影响组织建成不对称性的关键因素，纤毛的定向摆动使得相应的因子分布不对称，没有纤毛运动即没有了不对称分布的关键因子，器官的分布也就随机了（图5-9）。左侧右侧胚子处飞纤毛其他因子的分布方向纤毛运动方向-1+Nodal蛋白Lefty2蛋白Snail表达Pitx2左侧结构右侧结构图5-9纤毛运动和左右不对称示意图左侧：纤毛以一定方向运动，将一些重要的因子向一定方向运送；右侧：小鼠胚胎在Node处纤毛的不同运动方向，造成不同转录因子的左、右不对称分布，最终造成了左、右器官的不对称分布2.常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）是一种以双肾多个液性囊泡为主要特征的疾病，发病率为1/1000~1/400，是最为常见的单基因遗传性肾病。PkdI和Pkd2基因是ADPKD的主要致病基因已被证实，分别定位于16p13.3和4q21~22。Pkdl和Pkd2基因的编码产物分别称为多囊蛋白1（polycystin1，PC1）和多囊蛋白2（PC2）。据统计，我国目前有150万～300万患者。ADPKD常累及肾外器官，引发多囊肝，胰管、胆管扩张，颅内动脉瘤等疾病。多囊肾病是一类纤毛相关性疾病，纤毛的结构或功能异常在肾囊肿的形成和发展中发挥了重要作用，多囊蛋白必须受到良好的调节，才能保持和维护肾小管上皮细胞的分化，防止囊肿的形成和发展。3.与微管有关的神经系统疾病微管结合蛋白tau是脊椎动物神经轴突中主要的微管结合蛋白。在阿尔茨海默病及其他一些神经退行性疾病中，tau蛋白不再与微管结合，而是在神经元中缠结成双螺旋细丝，tau蛋白丧失其促微管组装的生物学功能，导致细胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结；由于神经元的微管和马达蛋白的异常改变，轴突运输发生了障碍，使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使突触功能失调，导致神经元死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能发生障碍。神经丝蛋白亚基NF-H的异常磷酸化也会致病，在阿尔茨海默病患者的神经原纤维缠结和帕金森症患者的神经细胞内的包涵体（又名路易体，Lewybodies）中都有高度磷酸化的NF-H存在。肌菱缩性侧索硬化症（amyotrophiclateral sclerosis，ALS）和幼稚性82医学细胞--正文.indd2018-5-18 17:31:25
www.hep.com.cn 82 第五章 细胞骨架与疾病 为特征的支气管扩张症及鼻新闻旁窦炎症和右位心。 Kartagener 综合征患者纤毛、鞭毛结构中的动力蛋白臂缺乏或缺陷，导致纤毛、鞭 毛不能运动，患者的精子和纤毛无法运动。因此，男性患者不能生育，并且男性和女 性患者都有严重的呼吸系统疾病，无法清除肺部的细菌和其他外来物质。内脏如心脏、 肝、胰等可能出现左、右不对称，这是由于纤毛是在胚胎发育中影响组织建成不对称性 的关键因素，纤毛的定向摆动使得相应的因子分布不对称，没有纤毛运动即没有了不对 称分布的关键因子，器官的分布也就随机了（图 5-9）。 图 5-9 纤毛运动和左右不对称示意图 左侧：纤毛以一定方向运动，将一些重要的因子向一定方向运送；右侧：小鼠胚胎在 Node 处纤毛的 不同运动方向，造成不同转录因子的左、右不对称分布，最终造成了左、右器官的不对称分布 2. 常染色体显性遗传性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD） 是一种以双肾多个液性囊泡为主要特征的疾病，发病率为 1/1 000 ～ 1/400， 是最为常见的单基因遗传性肾病。Pkd1 和 Pkd2 基因是 ADPKD 的主要致病基因已被证 实，分别定位于 16p13.3 和 4q21～22。Pkd1 和 Pkd2 基因的编码产物分别称为多囊蛋白 1（polycystin 1，PC1）和多囊蛋白 2（PC2）。据统计，我国目前有 150 万～300 万患者。 ADPKD 常累及肾外器官，引发多囊肝，胰管、胆管扩张，颅内动脉瘤等疾病。多囊肾 病是一类纤毛相关性疾病，纤毛的结构或功能异常在肾囊肿的形成和发展中发挥了重要 作用，多囊蛋白必须受到良好的调节，才能保持和维护肾小管上皮细胞的分化，防止囊 肿的形成和发展。 3. 与微管有关的神经系统疾病 微管结合蛋白 tau 是脊椎动物神经轴突中主要的微 管结合蛋白。在阿尔茨海默病及其他一些神经退行性疾病中，tau 蛋白不再与微管结合， 而是在神经元中缠结成双螺旋细丝，tau 蛋白丧失其促微管组装的生物学功能，导致细 胞骨架的破坏、丝状物形成和神经缠结；由于神经元的微管和马达蛋白的异常改变，轴 突运输发生了障碍，使重要物质无法运输到轴突末梢，影响轴突末梢与胞体的交流，使 突触功能失调，导致神经元死亡，细胞间通讯中断，最终导致认知功能发生障碍。 神经丝蛋白亚基 NF-H 的异常磷酸化也会致病，在阿尔茨海默病患者的神经原纤维 缠结和帕金森症患者的神经细胞内的包涵体（又名路易体，Lewy bodies）中都有高度磷 酸化的 NF-H 存在。肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和幼稚性 医学细胞-正文.indd 82 2018-5-18 17:31:25