A Drug Discovery paradigm Classical Phenotype 药物 疾病∑∑>机制 Observation Modern Translation Activity Screening 疾病药物 机制 pothesis
A Drug Discovery Paradigm 6 药物 疾病 机制 疾病 药物 机制 Phenotype Classical Modern Translation Activity Screening Observation Hypothesis
The Concept of Drug Target Paul ehrlich (1854-1915) Strebhardt, K, et al. Nat Rev Cancer, 2008 Jun; 8(6): 473-80
The Concept of Drug Target 7 Paul Ehrlich (1854-1915) Strebhardt, K, et al. Nat Rev Cancer, 2008 Jun;8(6):473-80
药物设计基本原理 靶点理论( Theory of Drug target) ·与靶点发生相互作用(药效学要求); ·暴露于靶点,药物到达靶点、达到适宜 的浓度C、且或维持足够长的时间 AUC(药代动力学要求); 减少因中靶(on- target)及脱靶(or target)所引起的副作用
药物设计基本原理 靶点理论 (Theory of Drug Target) 8 • 与靶点发生相互作用（药效学要求）； • 暴露于靶点，药物到达靶点、达到适宜 的浓度Cmax且/或维持足够长的时间 AUC（药代动力学要求）； • 减少因中靶（on-target）及脱靶（offtarget）所引起的副作用
靶点的识别—正向识别 DNA库 转染 疾病相关的表型筛选 mm出 一→基因识别 化合物库 作用于细胞 ENU诱变小鼠 与野生型杂交 表型分析 Cause versus Effect Problem
靶点的识别——正向识别 Cause versus Effect Problem
靶点的识别——逆向识别 动物模型的选择 选择性基因表型分析 敲除或变异 Translation concerns
靶点的识别——逆向识别 Translation concerns