生物信息学 人类基因组计划的目的之一就是找到人类基因组中的所有基因。 如何筛选分离各疾病的致病基因，获得疾病的表型相关基因信息的工 作才刚开始。我们需要在现有的基因测序的工作平台上，强化生物信 息学平台的建设，从而加快对突发性疫情、公共卫生的监控，以及对 致病源进行快速有效的分析和解决。此外，结合生物芯片数据分析， 确定药物作用靶，再利用计算机技术进行合理的药物设计，将是新药 开发的主要途径。 5.农林牧渔学 基因组计划也加快了农业生物功能基因组的研究，加快了转基因 动植物育种所需生物信息学研究的步伐。通过比较基因组学、表达分 析和功能基因组分析识别重要基因，为培育转基因动植物、改良动植 物的质量和数量性状奠定了基础。通过分析病虫害、寄生生物的信号 受体和转录途径组分，进行农业化合物设计，结合化学信息学方法， 鉴定可用于杀虫剂和除草剂的潜在化学成分。此外，通过此方法可以 进行动植物遗传资源研究，保护生物多样性；还可以对工业发酵菌进 行代谢工程的研究，有目的地控制产品的生产。 6.分子和生态进化 另一个重要的研究对象就是分子和生态进化。通过比较不同生物 基因组中各种结构成分的异同，可以大大加深我们对生物进化的认识。 从各种基因结构与成分的进化、密码子使用的进化，到进化树的构建， 各种理论上和实验上的课题都等待着生物信息学家的研究。 11
生物信息学 11 人类基因组计划的目的之一就是找到人类基因组中的所有基因。 如何筛选分离各疾病的致病基因，获得疾病的表型相关基因信息的工 作才刚开始。我们需要在现有的基因测序的工作平台上，强化生物信 息学平台的建设，从而加快对突发性疫情、公共卫生的监控，以及对 致病源进行快速有效的分析和解决。此外，结合生物芯片数据分析， 确定药物作用靶，再利用计算机技术进行合理的药物设计，将是新药 开发的主要途径。 5．农林牧渔学 基因组计划也加快了农业生物功能基因组的研究，加快了转基因 动植物育种所需生物信息学研究的步伐。通过比较基因组学、表达分 析和功能基因组分析识别重要基因，为培育转基因动植物、改良动植 物的质量和数量性状奠定了基础。通过分析病虫害、寄生生物的信号 受体和转录途径组分，进行农业化合物设计，结合化学信息学方法， 鉴定可用于杀虫剂和除草剂的潜在化学成分。此外，通过此方法可以 进行动植物遗传资源研究，保护生物多样性；还可以对工业发酵菌进 行代谢工程的研究，有目的地控制产品的生产。 6．分子和生态进化 另一个重要的研究对象就是分子和生态进化。通过比较不同生物 基因组中各种结构成分的异同，可以大大加深我们对生物进化的认识。 从各种基因结构与成分的进化、密码子使用的进化，到进化树的构建， 各种理论上和实验上的课题都等待着生物信息学家的研究
生物信息学 第三节生物信息学的主要应用 一、生物信息学数据库 生物信息学很大一部分工作体现在生物数据的收集、存储、管理 与提供上，包括：建立国际基本生物信息库和生物信息传输的国际联 网系统：建立生物信息数据质量的评估与检测系统：生物信息工具开 发和在线服务；生物信息可视化和专家系统。比较著名的与生物有关 的数据资源有NCBI、EMBL、KEGG等。 (一)数据库建设 生物数据库的建设是进行生物信息学研究的基础，尽管目前已有 许多公共数据库可供使用，如GenBank,且它们还同时集成开发了相 应的生物分析软件工具，如NCBI的BLAST系列工具 (http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)。但我们进行专项研究时，往 往需要组建新的数据库。建立自己的数据库，就必须分析数据库的储 存形式和复杂程度，选择什么数据库，怎么开发信息交流平台，要不 要提供相应的分析程序，甚至要不要将各搜索算法硬件化，实行并行 计算、显卡处理器(GPU)计算和先进的内存管理以提高速度等。此 外，也需要考虑架设数据库的成本。Oracle(http:/www.oracle.com) 这类大型数据库的价格较高，而免费的MySQL(http:/www.mysql..com) 则可能会有功能上的缺失。目前来看，基于UNX开发的共享数据库 PostgreSQL(http:/www.postgresql.org)较为适宜。此外，XML类数 据库亦可提供一些解决方案。 (二)数据库整合和数据挖掘 12
生物信息学 12 第三节 生物信息学的主要应用 一、生物信息学数据库 生物信息学很大一部分工作体现在生物数据的收集、存储、管理 与提供上，包括：建立国际基本生物信息库和生物信息传输的国际联 网系统；建立生物信息数据质量的评估与检测系统；生物信息工具开 发和在线服务；生物信息可视化和专家系统。比较著名的与生物有关 的数据资源有 NCBI、EMBL、KEGG 等。 （一）数据库建设 生物数据库的建设是进行生物信息学研究的基础，尽管目前已有 许多公共数据库可供使用，如 GenBank，且它们还同时集成开发了相 应 的 生 物 分 析 软 件 工 具 ， 如 NCBI 的 BLAST 系 列 工 具 （http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi）。但我们进行专项研究时，往 往需要组建新的数据库。建立自己的数据库，就必须分析数据库的储 存形式和复杂程度，选择什么数据库，怎么开发信息交流平台，要不 要提供相应的分析程序，甚至要不要将各搜索算法硬件化，实行并行 计算、显卡处理器（GPU）计算和先进的内存管理以提高速度等。此 外，也需要考虑架设数据库的成本。Oracle（http://www.oracle.com） 这类大型数据库的价格较高，而免费的 MySQL（http://www.mysql.com） 则可能会有功能上的缺失。目前来看，基于 UNIX 开发的共享数据库 PostgreSQL（http://www.postgresql.org）较为适宜。此外，XML 类数 据库亦可提供一些解决方案。 （二）数据库整合和数据挖掘
生物信息学 生物数据库覆盖面广，分布分散且异质。当根据一定的要求将多 个数据库整合在一起提供综合服务、提供数据库的一体化和集成环境 时，最简单的方法是用超级链接或进行拷贝再整理。但往往简单的链 接并不能符合要求，再整理涉及数据下载和更新的问题，而且不是真 正意义上的整合”。目前使用较多的是联合数据库系统，它是BM分 布式数据库解决方案的重要组成部分，支持用户或应用程序在同一条 SQL语句中查询不同数据库甚至不同数据库管理系统中的数据。也有 直接基于Internet技术而进行远程查询，从而进行文本数据挖掘和再 整理的。由于生物的分支学科较多，整合时还需从语义学的角度考虑 不同数据库的一致性问题，其实这已经成为了通过标准查询机制来连 接数据库的一大阻碍，Ontology技术可能可以解决这一问题。 二、序列分析 (一)序列比对 生物信息学最基本的操作对象是核酸序列和氨基酸序列。1955年 桑格(FrederickSanger)完成了第一个蛋白质一牛胰岛素化学结构 的测定。1977年，他领导的研究小组再一次成功地测定了第一个噬菌 体ΦX174全基因组5386个碱基对的核苷酸序列，并发明了快速测定 DNA序列的新方法。此后，全世界生物科学研究进入了分子水平。 在使用鸟枪法进行DNA测序时，完整的DNA链被打散为成千上万 条长600~800个核苷酸的DNA片段，这些DNA片段的两端相互重 叠，只有依照正确的顺序组合，才能还原为完整的DNA序列。对于 较大的基因组，鸟枪法能够迅速地测定DNA片段的序列，但将它们 13
生物信息学 13 生物数据库覆盖面广，分布分散且异质。当根据一定的要求将多 个数据库整合在一起提供综合服务、提供数据库的一体化和集成环境 时，最简单的方法是用超级链接或进行拷贝再整理。但往往简单的链 接并不能符合要求，再整理涉及数据下载和更新的问题，而且不是真 正意义上的“整合”。目前使用较多的是联合数据库系统，它是 IBM 分 布式数据库解决方案的重要组成部分，支持用户或应用程序在同一条 SQL 语句中查询不同数据库甚至不同数据库管理系统中的数据。也有 直接基于 Internet 技术而进行远程查询，从而进行文本数据挖掘和再 整理的。由于生物的分支学科较多，整合时还需从语义学的角度考虑 不同数据库的一致性问题，其实这已经成为了通过标准查询机制来连 接数据库的一大阻碍，Ontology 技术可能可以解决这一问题。 二、序列分析 （一）序列比对 生物信息学最基本的操作对象是核酸序列和氨基酸序列。1955年 桑格（FrederickSanger）完成了第一个蛋白质——牛胰岛素化学结构 的测定。1977 年，他领导的研究小组再一次成功地测定了第一个噬菌 体 ΦX174 全基因组 5386 个碱基对的核苷酸序列，并发明了快速测定 DNA 序列的新方法。此后，全世界生物科学研究进入了分子水平。 在使用鸟枪法进行 DNA 测序时，完整的 DNA 链被打散为成千上万 条长 600～800 个核苷酸的 DNA 片段，这些 DNA 片段的两端相互重 叠，只有依照正确的顺序组合，才能还原为完整的 DNA 序列。对于 较大的基因组，鸟枪法能够迅速地测定 DNA 片段的序列，但将它们
生物信息学 组装起来的工作则相当复杂。由于现今几乎所有基因序列均由鸟枪法 测定，基因重组算法是信息生物学研究的重点课题。比较序列的目的 是发现相似的序列，得到保守的区域，它们可能有功能、结构或进化 上的关系。对于一个感兴趣的DNA或蛋白质序列，寻找到与它同源 的序列是基本工作。目前已开发了很多的算法，其中BLAST或FASTA 都是不错的算法.在此基础上开发的PSI-BLAST和megaBLAST等， 针对不同情况有更好的性能。 (二)基因序列注释 越来越多的物种测序工作的开展，迫切需要全基因组的自动注释， 这一直都是生物信息学的研究领域。Ensembl是由EBI和Sanger研 究院合作的一个项目，利用大型计算机根据已有的蛋白质证据来对 DNA序列进行自动注释。自动寻找基因和调控元件的工作通常需要 的步骤包括：翻译起始点和终止点的确定，潜在的阅读框、剪切位点 的识别，基因结构的构建，各种反式和顺式调控元件的识别等。除此 以外，转录起始位点和可变剪切体的鉴定等工作都可利用计算生物学 方法从庞大的基因组数据中提取出生物学信息，把它注释并图形化显 示给生物学家。 三、其他主要应用 (一)比较基因组学 各种模式生物基因组测序任务的陆续完成，为从整个基因组的角 度来研究分子进化提供了条件。比较基因组学的核心课题是识别和建 立不同生物体的基因或其他基因组特征的联系。利用比较基因组学方 14
生物信息学 14 组装起来的工作则相当复杂。由于现今几乎所有基因序列均由鸟枪法 测定，基因重组算法是信息生物学研究的重点课题。比较序列的目的 是发现相似的序列，得到保守的区域，它们可能有功能、结构或进化 上的关系。对于一个感兴趣的 DNA 或蛋白质序列，寻找到与它同源 的序列是基本工作。目前已开发了很多的算法，其中BLAST或FASTA 都是不错的算法。在此基础上开发的 PSI-BLAST 和 megaBLAST 等， 针对不同情况有更好的性能。 （二）基因序列注释 越来越多的物种测序工作的开展，迫切需要全基因组的自动注释， 这一直都是生物信息学的研究领域。Ensembl 是由 EBI 和 Sanger 研 究院合作的一个项目，利用大型计算机根据已有的蛋白质证据来对 DNA 序列进行自动注释。自动寻找基因和调控元件的工作通常需要 的步骤包括：翻译起始点和终止点的确定，潜在的阅读框、剪切位点 的识别，基因结构的构建，各种反式和顺式调控元件的识别等。除此 以外，转录起始位点和可变剪切体的鉴定等工作都可利用计算生物学 方法从庞大的基因组数据中提取出生物学信息，把它注释并图形化显 示给生物学家。 三、其他主要应用 （一）比较基因组学 各种模式生物基因组测序任务的陆续完成，为从整个基因组的角 度来研究分子进化提供了条件。比较基因组学的核心课题是识别和建 立不同生物体的基因或其他基因组特征的联系。利用比较基因组学方
生物信息学 法可以研究不同物种间的基因组结构的关系和功能。发现基因组中新 的非编码功能元件是很有前途的应用。起初，真核生物中基因预测依 靠概率模型预测得到，该方法的缺点是会产生很多的假阳性。通过比 较不同物种间的同源基因可以大大提高预测的精度和准度。例如，在 人类基因预测上，老鼠的基因信息起到了很重要的作用。 (二)基因和蛋白质的表达分析 进入后基因组时代，高通量技术高速发展并得到广泛应用。多种 生物学技术可以用于测量基因的表达，如微阵列、表达序列标签、基 因表达连续分析、大规模平行信号测序、多元原位杂交法等。所有这 些方法均严重依赖于环境并能产生大量高噪声的数据，而生物信息学 致力于发展一套统计学工具，以从中提取有用的信息。通过蛋白质微 阵列技术或高通量质谱分析对生物标本进行测量所获得的数据中，包 含有大量生物标本内蛋白质的信息，生物信息学被广泛地应用于这些 数据的分析。对于前者，生物信息学所面临的问题与NA微阵列数 据分析中遇到的问题相似；对于后者，生物信息学将所获得的大量质 谱数据与通过已知蛋白质数据库预测的数据进行比较，并使用复杂的 统计学方法进行进一步分析。 (三)生物芯片大规模功能表达谱的分析 生物芯片因为其具有高集成度、高并行处理能力及可自动化分析 的优点，可对不同组织来源、不同细胞类型、不同生理状态的基因表 达和蛋白质反应进行监测，从而获得功能表达谱。此外，生物芯片还 可进行DNA、蛋白质的快速检测及药物筛选等。由此可见，无论是 15
生物信息学 15 法可以研究不同物种间的基因组结构的关系和功能。发现基因组中新 的非编码功能元件是很有前途的应用。起初，真核生物中基因预测依 靠概率模型预测得到，该方法的缺点是会产生很多的假阳性。通过比 较不同物种间的同源基因可以大大提高预测的精度和准度。例如，在 人类基因预测上，老鼠的基因信息起到了很重要的作用。 （二）基因和蛋白质的表达分析 进入后基因组时代，高通量技术高速发展并得到广泛应用。多种 生物学技术可以用于测量基因的表达，如微阵列、表达序列标签、基 因表达连续分析、大规模平行信号测序、多元原位杂交法等。所有这 些方法均严重依赖于环境并能产生大量高噪声的数据，而生物信息学 致力于发展一套统计学工具，以从中提取有用的信息。通过蛋白质微 阵列技术或高通量质谱分析对生物标本进行测量所获得的数据中，包 含有大量生物标本内蛋白质的信息，生物信息学被广泛地应用于这些 数据的分析。对于前者，生物信息学所面临的问题与 RNA 微阵列数 据分析中遇到的问题相似；对于后者，生物信息学将所获得的大量质 谱数据与通过已知蛋白质数据库预测的数据进行比较，并使用复杂的 统计学方法进行进一步分析。 （三）生物芯片大规模功能表达谱的分析 生物芯片因为其具有高集成度、高并行处理能力及可自动化分析 的优点，可对不同组织来源、不同细胞类型、不同生理状态的基因表 达和蛋白质反应进行监测，从而获得功能表达谱。此外，生物芯片还 可进行 DNA、蛋白质的快速检测及药物筛选等。由此可见，无论是