3.3.7无菌检查 依法检查(附录ⅫA),应符合规定 3.3.8热原检查 依法检查(附录ⅫD),应符合规定。注射剂量按家兔体重每lkg注射30ml。 3.3.9异常毒性检查 依法检查(附录ⅫF),应符合规定。 3.3.10稀释剂 稀释剂为灭菌注射用水。 4保存、运输及有效期 于2~8℃避光保存和运输。自分装之日起有效期为5年。 5使用说明 应符合“生物制品包装规程”规定。 冻干甲型肝炎减毒活疫苗 拼音名: Donggan Jiaxing Ganyan Jiandu huoyimiao 英文名: Hepatitis A(Li Ve)vaccine, Freeze-dried 书页号:2005年版三部-123 本品系用甲型肝炎(简称甲肝)病毒减毒株接种人二倍体细胞,经培养、收 获、提纯病毒,加入适宜稳定剂后冻干制成。用于预防甲型肝炎。 1基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”有关要 2制造 2.1生产用细胞 生产用细胞为人二倍体细胞(KMB[17]》株或2BS株) 2.1.1细胞库管理及检定 应符合“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”规定 取自同批工作细胞库的1支或多支细胞管,经复苏扩增后的细胞仅用于一批 疫苗的生产 KMB{[17]》〉株原始细胞库细胞世代应控制在第6代以内,主细胞库细胞 世代应控制在第15代以内,工作细胞库细胞世代应控制在第45代以内:2BS株原 始细胞库细胞世代应控制在第14代以内,主细胞库细胞世代应控制在第31代以 内,工作细胞库细胞世代应控制在第44代以内 2.1.2细胞制备 取工作细胞库中的1支或多支细胞管,复苏后混合培养,成单层后,用适宜 浓度的胰蛋白酶消化,置37℃±0.5℃静置或旋转培养 2.2毒种 2.2.1名称及来源 生产用毒种为甲型肝炎病毒H{2]〉减毒株或L-A-1减毒株。 2.2.2种子批的建立 应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”规定
26 3．3．7 无菌检查 依法检查(附录Ⅻ A)，应符合规定。 3．3．8 热原检查 依法检查(附录Ⅻ D)，应符合规定。注射剂量按家兔体重每 1kg 注射 3.0ml。 3．3．9 异常毒性检查 依法检查(附录Ⅻ F)，应符合规定。 3．3．10 稀释剂 稀释剂为灭菌注射用水。 4 保存、运输及有效期 于 2～8℃避光保存和运输。自分装之日起有效期为 5 年。 5 使用说明 应符合“生物制品包装规程”规定。 冻干甲型肝炎减毒活疫苗 拼音名：Donggan Jiaxing Ganyan Jiandu Huoyimiao 英文名：Hepatitis A(LiVe)Vaccine，Freeze-dried 书页号：2005 年版三部-123 本品系用甲型肝炎(简称甲肝)病毒减毒株接种人二倍体细胞，经培养、收 获、提纯病毒，加入适宜稳定剂后冻干制成。用于预防甲型肝炎。 1 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”有关要 求。 2 制造 2．1 生产用细胞 生产用细胞为人二倍体细胞(KMB〈［17］〉株或 2BS 株)。 2．1．1 细胞库管理及检定 应符合“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”规定。 取自同批工作细胞库的 1 支或多支细胞管，经复苏扩增后的细胞仅用于一批 疫苗的生产。 KMB〈［17］〉株原始细胞库细胞世代应控制在第 6 代以内，主细胞库细胞 世代应控制在第 15 代以内，工作细胞库细胞世代应控制在第 45 代以内；2BS 株原 始细胞库细胞世代应控制在第 14 代以内，主细胞库细胞世代应控制在第 31 代以 内，工作细胞库细胞世代应控制在第 44 代以内。 2．1．2 细胞制备 取工作细胞库中的 1 支或多支细胞管，复苏后混合培养，成单层后，用适宜 浓度的胰蛋白酶消化，置 37℃±0．5℃静置或旋转培养。 2．2 毒种 2．2．1 名称及来源 生产用毒种为甲型肝炎病毒 H〈［2］〉减毒株或 L-A-1 减毒株。 2．2．2 种子批的建立 应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”规定
H([2]》减毒株原始种子批传代应不超过第7代,主种子批应不超过第8 代,工作种子批应不超过第14代:L-A-1减毒株原始种子批传代应不超过第17代, 主种子批应不超过第18代,工作种子批应不超过第26代 2.2.3种子批毒种的检定 主种子批应进行以下全面检定,工作种子批应至少进行2.2.3.1~ 2.2.3.4项检定 2.2.3.1鉴别试验 用甲型肝炎病毒特异高效价免疫血清及甲型肝炎阴性血清分别与500 l000CID(50]〉/ml甲型肝炎病毒等量混合,置37℃水浴60分钟,接种人二倍体 细胞,置35℃培养至病毒增殖髙峰期,提取培养物后用酶联免疫法测定,经中和 的培养物甲型肝炎病毒应完全中和,未经中和的病毒液应测定为甲肝病毒 2.2.3.2病毒滴定 取毒种做⑩O倍系列稀释,至少3个稀释度,分别接种人二倍体细胞,置35℃ 培养至病毒増殖髙峰期,收获后提取甲型肝炎病毒,用酶联免疫法进行病毒滴 定,病毒滴度应不低于6.50 Ig CCID([50])/ml 2.2.3.3无菌检查 依法检查(附录ⅫA),应符合规定。 2.2.3.4支原体检查 依法检查(附录ⅫB),应符合规定 2.2.3.5病毒外源因子检查 依法检查(附录Ⅻc),应符合规定 2.2.3.6免疫原性检查 用主种子批毒种制备原疫苗,按常规接种甲型肝炎易感者至少40名,分别 于免疫前及免疫后6~8周采血,血清抗体阳转率应不低于90% 2.2.3.7猴体安全及免疫原性试验 用主种子批毒种制备的疫苗做猴体试验。取甲型肝炎病毒抗体阴性、丙氨 酸氨基转移酶指标正常、体重为1.5~4.5kg的健康恒河猴或红面猴5只,于下 肢静脉注射疫苗1.0ml,滴度应不低丁6.50 Ig CCid([50]〉/ml。试验猴于第0 周、第4周、第8周肝穿刺做组织病理检査。于第0周、第2周、第3周、第4周、第 6周、第8周采血测定丙氨酸氨基转移酶及甲型肝炎病毒抗体。应设2只猴为阴性 对照 试验组符合下列情况者判为合格: (1)至少4只猴抗体阳转 (2)血清丙氨酸氨基转移酶有一过性(1周次)升高者不超过2只猴 (3)肝组织无与接种供试品有关的病理改变。 有下列情况之一者可重试: (1)接种猴抗体阳转率低于4/5; (2)抗体阳转前后2周内血清丙氨酸氨基转移酶异常升高超过2次: (3)试验猴不能排除其他原因所致的肝组织病理改变。 重试后仍出现上述情况之一者,判为不合格 2.2.4毒种保存 毒种应置-60℃以下保存。 2.3原液 2.3.1细胞制备
27 H〈［2］〉减毒株原始种子批传代应不超过第 7 代，主种子批应不超过第 8 代，工作种子批应不超过第 14 代；L-A-1 减毒株原始种子批传代应不超过第 17 代， 主种子批应不超过第 18 代，工作种子批应不超过第 26 代。 2．2．3 种子批毒种的检定 主种子批应进行以下全面检定，工作种子批应至少进行 2．2．3．1～ 2．2．3．4 项检定。 2．2．3．1 鉴别试验 用甲型肝炎病毒特异高效价免疫血清及甲型肝炎阴性 血清分别与 500～ 1000CCID〈［50］〉/ml 甲型肝炎病毒等量混合，置 37℃水浴 60 分钟，接种人二倍体 细胞，置 35℃培养至病毒增殖高峰期，提取培养物后用酶联免疫法测定，经中和 的培养物甲型肝炎病毒应完全中和，未经中和的病毒液应测定为甲肝病毒。 2．2．3．2 病毒滴定 取毒种做 lO 倍系列稀释，至少 3 个稀释度，分别接种人二倍体细胞，置 35℃ 培养至病毒增殖高峰期，收获后提取甲型肝炎病毒，用酶联免疫法进行病毒滴 定，病毒滴度应不低于 6．50 1g CCID〈［50］〉／ml。 2．2．3．3 无菌检查 依法检查(附录ⅫA)，应符合规定。 2．2．3．4 支原体检查 依法检查(附录ⅫB)，应符合规定。 2．2．3．5 病毒外源因子检查 依法检查(附录Ⅻc)，应符合规定。 2．2．3．6 免疫原性检查 用主种子批毒种制备原疫苗，按常规接种甲型肝炎易感者至少 40 名，分别 于免疫前及免疫后 6～8 周采血，血清抗体阳转率应不低于 90％。 2．2．3．7 猴体安全及免疫原性试验 用主种子批毒种制备的疫苗做猴体试验。取甲型肝炎病毒抗体阴性、丙氨 酸氨基转移酶指标正常、体重为 1．5～4．5 kg 的健康恒河猴或红面猴 5 只，于下 肢静脉注射疫苗 1．0ml，滴度应不低丁 6．50 1g CCID〈［50］〉/ml。试验猴于第 0 周、第 4 周、第 8 周肝穿刺做组织病理检查。于第 0 周、第 2 周、第 3 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周采血测定丙氨酸氨基转移酶及甲型肝炎病毒抗体。应设 2 只猴为阴性 对照。 试验组符合下列情况者判为合格： (1)至少 4 只猴抗体阳转； (2)血清丙氨酸氨基转移酶有一过性(1 周次)升高者不超过 2 只猴； (3)肝组织无与接种供试品有关的病理改变。 有下列情况之一者可重试： (1)接种猴抗体阳转率低于 4/5； (2)抗体阳转前后 2 周内血清丙氨酸氨基转移酶异常升高超过 2 次； (3)试验猴不能排除其他原因所致的肝组织病理改变。 重试后仍出现上述情况之一者，判为不合格。 2．2．4 毒种保存 毒种应置-60℃以下保存。 2．3 原液 2．3．1 细胞制备
同2.1.2项 2.3.2培养液 培养液为含适量灭能新生小牛血清的MEM或其他适宜培养液。小牛血清的 质量应符合要求(附录ⅫD) 2.3.3对照细胞病毒外源因子检查 依法检查(附录ⅫC),应符合规定 2.3.4病毒接种和培养 取工作种子批毒种按一定比例稀释,接种于人二倍体细胞,于35℃±0.5℃ 培养至病毒増殖高峰期,用不少于原培养液量的洗液充分洗涤细胞表面,换加 维持液或其他适宜的液体。 2.3.5病毒收获 含甲型肝炎病毒的细胞收获液经冻融和(或)超声波处理收获病毒后,用三 氯甲烷抽提以提纯病毒。 2.3.6原液合并 同一细胞批生产的多次收获液,经提纯后可在严格无菌条件下合并为一 批原液。 2.3.7原液检定 按3.1项进行 2.4半成品 2.4.1配制 根据原液病毒滴度可适当稀释,并加入适量稳定剂,即为半成品 2.4.2半成品检定 按3.2项进行。 2.5成品 2.5.1分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 2.5.2分装及冻干 应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。 2.5.3规格 复溶后每瓶1.0ml。每1次人用剂量为1.Om,含甲型肝炎活病毒应不 低于 6.50 Ig CCid([50])。 2.5.4包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 3检定 3.1原液检定 1.1病毒滴定 按2.2.3.2项进行,病毒滴度应不低于7.00 )lg ccid([50])/ml 3.1.2无菌检查 依法检查(附录ⅫA),应符合规定。 3.1.3支原体检查 依法检查(附录ⅫB),应符合规定 3.2半成品检定 3.2.1无菌检查
28 同 2．1．2 项。 2．3．2 培养液 培养液为含适量灭能新生小牛血清的 MEM 或其他适宜培养液。小牛血清的 质量应符合要求(附录ⅫD)。 2．3．3 对照细胞病毒外源因子检查 依法检查(附录ⅫC)，应符合规定。 2．3．4 病毒接种和培养 取工作种子批毒种按一定比例稀释，接种于人二倍体细胞，于 35℃±0．5℃ 培养至病毒增殖高峰期，用不少于原培养液量的洗液充分洗涤细胞表面，换加 维持液或其他适宜的液体。 2．3．5 病毒收获 含甲型肝炎病毒的细胞收获液经冻融和(或)超声波处理收获病毒后，用三 氯甲烷抽提以提纯病毒。 2．3．6 原液合并 同一细胞批生产的多次收获液，经提纯后可在严格无菌条件下合并为一 批原液。 2．3．7 原液检定 按 3．1 项进行。 2．4 半成品 2．4．1 配制 根据原液病毒滴度可适当稀释，并加入适量稳定剂，即为半成品。 2．4．2 半成品检定 按 3．2 项进行。 2．5 成品 2．5．1 分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 2．5．2 分装及冻干 应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。 2．5．3 规格 复溶后每瓶 1．0ml。每 1 次人用剂量为 1．0ml，含甲型肝炎活病毒应不 低于 6．50 lg CCID〈［50］〉。 2．5．4 包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 3 检定 3．1 原液检定 3．1．1 病毒滴定 按 2．2．3．2 项进行，病毒滴度应不低于 7．00lg CCID〈［50］〉/ml。 3．1．2 无菌检查 依法检查(附录ⅫA)，应符合规定。 3．1．3 支原体检查 依法检查(附录ⅫB)，应符合规定。 3．2 半成品检定 3．2．1 无菌检查
依法检查(附录ⅫA),应符合规定 3.2.2三氯甲烷残留量 应不高于0.1%(附录ⅥO) 3.3成品检定 除水分测定外,按标示量加入灭菌注射用水,复溶后进行以下各项检 3.3.1鉴别试验 采用酶联免疫法进行测定,应为甲型肝炎病毒抗原 3.3.2外观 应为乳酪色疏松体,复溶后为澄明液体,无异物。 3.3.3水分 应不高于3.O%(附录ⅦD) 3.3.4病毒滴定 取3~5瓶疫苗供试品混合滴定,按2.2.3.2项进行,病毒滴度应不 低于 6. 50 lg CCID([50J)/ml 3.3.5热稳定性试验 疫苗出厂前应进行热稳定性试验,应与病毒滴定同时进行。于37℃放置 72小时后,按2.2.3.2项进行,病毒滴度下降应小高于0.501g。 3.3.6牛血清白蛋白残留量 采用酶联免疫法,牛血清白蛋白残留量应不高于50ng/剂。 3.3.7无菌检查 依法检查(附录ⅫA),应符合规定 3.3.8异常毒性检查 依法检查(附录ⅫF),应符合规定。 4保存、运输及有效期 于2~8℃避光保存和运输。自病毒滴度检定合格之日起,有效期为1 年6 个月。 5使用说明 冻干甲型肝炎减毒活疫苗使用 说明 【药品名称】 通用名称:冻干甲型肝炎减毒活疫苗 英文名称: HepatitisA( Live)Vaccine,Free- dried 汉语拼音: Donggan Jiaxing Ganyan Jiandu Huoyimiao 【成分和性状】本品系用甲型肝炎病毒减毒株接种人二倍体细胞,经培 养、收获病毒液、提纯,加适宜的稳定剂冻干制成。为乳酪色疏松体,复溶后 为澄明液体 【接种对象】1岁半以上的甲型肝炎易感者。 【作用与用途】接种本疫苗后,可刺激机体产生抗甲型肝炎病毒的免疫 力。用于预防甲型肝炎。 【规格】复溶后每瓶1.Oml。每1次人用剂量为1.0m,含甲型肝炎 活病
29 依法检查(附录ⅫA)，应符合规定。 3．2．2 三氯甲烷残留量 应不高于 0．1％(附录ⅥO)。 3．3 成品检定 除水分测定外，按标示量加入灭菌注射用水，复溶后进行以下各项检 定。 3．3．1 鉴别试验 采用酶联免疫法进行测定，应为甲型肝炎病毒抗原。 3．3．2 外观 应为乳酪色疏松体，复溶后为澄明液体，无异物。 3．3．3 水分 应不高于 3．O％(附录ⅦD)。 3．3．4 病毒滴定 取 3～5 瓶疫苗供试品混合滴定，按 2．2．3．2 项进行，病毒滴度应不 低于 6．50 lg CCID〈［50］〉/ml。 3．3．5 热稳定性试验 疫苗出厂前应进行热稳定性试验，应与病毒滴定同时进行。于 37℃放置 72 小时后，按 2．2．3．2 项进行，病毒滴度下降应小高于 0．50lg。 3．3．6 牛血清白蛋白残留量 采用酶联免疫法，牛血清白蛋白残留量应不高于 50ng/剂。 3．3．7 无菌检查 依法检查(附录ⅫA)，应符合规定。 3．3．8 异常毒性检查 依法检查(附录ⅫF)，应符合规定。 4 保存、运输及有效期 于 2～8℃避光保存和运输。自病毒滴度检定合格之日起，有效期为 1 年 6 个月。 5 使用说明 冻干甲型肝炎减毒活疫苗使用 说明 【药品名称】 通用名称：冻干甲型肝炎减毒活疫苗 英文名称：Hepatitis A(Live)Vaccine，Freeze-dried 汉语拼音：Donggan Jiaxing Ganyan Jiandu Huoyimiao。 【成分和性状】本品系用甲型肝炎病毒减毒株接种人二倍体细胞，经培 养、收获病毒液、提纯，加适宜的稳定剂冻干制成。为乳酪色疏松体，复溶后 为澄明液体。 【接种对象】1 岁半以上的甲型肝炎易感者。 【作用与用途】接种本疫苗后，可刺激机体产生抗甲型肝炎病毒的免疫 力。用于预防甲型肝炎。 【规格】复溶后每瓶 1．Oml。每 1 次人用剂量为 1．0ml，含甲型肝炎 活病
毒应不低于6.501 g CCID([501)。 用法用量】按标示量加入灭菌注射用水,待完全溶解摇匀后使用。于 上臂外侧三角肌附着处皮下注射1.0ml。 【不良反应】注射疫苗后少数可能出现局部疼痛、红肿,一般在72 内自行缓解。偶有皮疹出现,不需特殊处理,必要时可对症治疗。 【禁忌】(1)身体不适,腋温超过37.5℃者 (2)患急性传染病或其他严重疾病者。 (3)免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗者 (4)过敏体质者 【注意事项】(1)开启疫苗瓶和注射时,切勿使消毒剂接触疫苗。 (2)疫苗瓶有裂纹或制品复溶后异常浑浊、有异物者不得使用。 (3)注射免疫球蛋白者,应间隔1个月以上再接种本疫苗。 (4)妊娠期妇女慎用。 【贮藏】于2~8℃避光保存和运输 【包装】 【有效期】 【执行标准】 【批准文号】 【生产企业】 企业名称 生产地址 邮政编码 电话号码 传真号码: 网址 冻干静注人免疫球蛋白 (pH4) 拼音名: Donggan Jingzhu Ren Mianyiqiudanbai(p4) x&: Human Immunoglobulin(pH4)for Intravenous Injection, Freeze-dried 书页号:2005年版三部-185 本品系由健康人血浆,经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离 纯化,去除抗补体活性并经病毒灭活处理、冻干制成。含适宜稳定剂,不含防 腐剂和抗生素。 1基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关 要求 2制造 2.1原料血浆
30 毒应不低于 6．50 1g CCID〈［50］〉。 【用法用量】按标示量加入灭菌注射用水，待完全溶解摇匀后使用。于 上臂外侧三角肌附着处皮下注射 1．0ml。 【不良反应】注射疫苗后少数可能出现局部疼痛、红肿，一般在 72 小时 内自行缓解。偶有皮疹出现，不需特殊处理，必要时可对症治疗。 【禁忌】(1)身体不适，腋温超过 37．5℃者。 (2)患急性传染病或其他严重疾病者。 (3)免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗者。 (4)过敏体质者。 【注意事项】(1)开启疫苗瓶和注射时，切勿使消毒剂接触疫苗。 (2)疫苗瓶有裂纹或制品复溶后异常浑浊、有异物者不得使用。 (3)注射免疫球蛋白者，应间隔 1 个月以上再接种本疫苗。 (4)妊娠期妇女慎用。 【贮藏】于 2～8℃避光保存和运输。 【包装】 【有效期】 【执行标准】 【批准文号】 【生产企业】 企业名称： 生产地址： 邮政编码： 电话号码： 传真号码： 网 址： 冻干静注人免疫球蛋白 (pH4) 拼音名：Donggan Jingzhu Ren Mianyiqiudanbai(pH4) 英文名：Human Immunoglobulin (pH4) for Intravenous Injection，Freeze-dried 书页号：2005 年版三部－185 本品系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离 纯化，去除抗补体活性并经病毒灭活处理、冻干制成。含适宜稳定剂，不含防 腐剂和抗生素。 1 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关 要求。 2 制造 2．1 原料血浆