能力降低,通过狭窄的毛细血管时,不易变形通过,挤压时易破裂, 导致溶血性贫血(图11-4)。杂合子(HbA/HbS)不表现临床症状, 但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。 囻14镰状细胞贫血的发病机制 本病主要分布在非洲,也散发于地中海地区,在东非某些地区HbS 基因频率高达40%,因此镰状细胞贫血已成为世界范围内最严重的血 红蛋白病。应用分子诊断技术可以对镰状细胞贫血进行基因诊断(图 11-5) 图1-5镰状细胞贫血的基因诊断 2.血红蛋白M病即高铁血红蛋白症。正常血红蛋白(HbA)血 红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接(α87His,β92His) 和作用(a58His,β63His),保证二价铁离子(Fe2+)的稳定,以便 结合氧。血红蛋白M(HbM)患者的珠蛋白基因中,由于上述某个氨 基酸的密码子发生碱基置换,使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关 氨基酸发生替代,导致部分血红素的二价铁离子(Fe2+)变成高价铁离 子(Fe3),形成高铁血红蛋白( methemoglobin),影响携氧能力, 使组织细胞供氧不足,产生紫钳症状。血红蛋白M病呈常染色体显性 遗传,杂合子HbM的含量通常在30%以内,可出现紫钳症状。 3.地中海贫血患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低,造 成一些肽链缺乏,另一些肽链相对过多,出现肽链数量的不平衡,导 致溶血性贫血,称为地中海贫血( thalassemia)。按照合成速率降低 的珠蛋白链类型,可以把地中海贫血区分为多种不同的类型:α珠蛋 白链合成减缺的称为a地中海贫血,β链合成减缺的称为β地中海贫 血,Y链合成减缺的称为γ地中海贫血,δ和β链合成减缺的称为δβ 地中海贫血,以此类推。 (1)α地中海贫血(α- thalassemia)主要分布在热带和亚热带地
能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂， 导致溶血性贫血（图11-4）。杂合子（HbA/HbS）不表现临床症状， 但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。 图11-4 镰状细胞贫血的发病机制 本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区HbS 基因频率高达40％，因此镰状细胞贫血已成为世界范围内最严重的血 红蛋白病。应用分子诊断技术可以对镰状细胞贫血进行基因诊断（图 11-5）。 图11-5 镰状细胞贫血的基因诊断 2．血红蛋白M病 即高铁血红蛋白症。正常血红蛋白（HbA）血 红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87His，β92His） 和作用（α58His，β63His），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便 结合氧。血红蛋白M（HbM）患者的珠蛋白基因中，由于上述某个氨 基酸的密码子发生碱基置换，使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关 氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离 子（Fe3+），形成高铁血红蛋白（methemoglobin），影响携氧能力， 使组织细胞供氧不足，产生紫钳症状。血红蛋白M病呈常染色体显性 遗传，杂合子HbM的含量通常在30％以内，可出现紫钳症状。 3．地中海贫血 患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造 成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，导 致溶血性贫血，称为地中海贫血（tha1assemia）。按照合成速率降低 的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α珠蛋 白链合成减缺的称为α地中海贫血，β链合成减缺的称为β地中海贫 血，γ链合成减缺的称为γ地中海贫血,δ和β链合成减缺的称为δβ 地中海贫血，以此类推。 （1）α地中海贫血（α-thalassemia）主要分布在热带和亚热带地
区。该病在我国也相当常见,尤其在南方,发病率很高。因此,α地 中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。根据临床表现,本病可 分成不同的类型。不同类型的α地中海贫血患者,体内缺失(或缺陷) 的α珠蛋白基因数目各不相同,缺失的α基因越多,病情越严重。常 见的a地中海贫血有以下几种 ① Hb bart's胎儿水肿综合征:发病于胎儿期,基因型为α0地中海 贫血基因纯合子(--),4个α珠蛋白基因全部缺失。由于不能合成 a链,y链便聚合为γ四聚体(y4)。y4首先发现于 St Bartholomew 医院,故命名为 Hb bart's。这种胎儿全身水肿,肝脾肿大,四肢短小, 腹部因有腹水而隆起,故名 Hb bart's胎儿水肿综合征。 Hb bart's(γ4) 具有很高的氧亲合力,在氧分压低的组织中,不易释放出氧,造成组 织缺氧,故 Hb bart's水肿胎儿多于妊娠30~40周时死亡或早产后半小 时内死亡。如果胎儿父母为α0地中海贫血基因杂合子(-/aa)或 己生育过一胎 Hb bart's水肿胎儿者,在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和 严重水肿,B超检查见胎儿异常,常提示为本病胎儿。 ②HbH病:患者为α地中海贫血基因和a+地中海贫血基因的双重 杂合子,基因型为(--/-a)。由于4个α珠蛋白基因中有3个缺失或 缺陷,使α链的合成受到严重影响,大量的β珠蛋白链过剩而聚合为 β四聚体HbH(β4)。HbH的氧亲合力为HbA的10倍,在正常的生理 条件下不易释放出氧。更为重要的是HbH是一种不稳定的四聚体,其 β链上的巯基(-SH)易被氧化,导致β4的解体,生成游离的β4链 游离β链不能稳定地存在于红细胞内,结果沉淀聚积,形成H包涵体 附着于红细胞膜上,使红细胞膜受损,红细胞失去柔韧性,易被脾脏 破坏,导致慢性溶血性贫血。HbH病患儿在出生时几乎无明显的症状, 只有轻度贫血,但 Hb bart's的相对含量可高达25%。在发育过程中Hb Bart's逐渐被HbH替代,至1周岁左右便出现HbH病的临床症状 ③标准型α地中海贫血:患者为a0地中海贫血基因的杂合子,基 因型为(--/aa);或是α+地中海贫血基因的纯合子,基因型为( α/α),均缺失2个α基因。前一种类型在我国较多见,基因分析可 呈现出东南亚型α珠蛋白基因缺失,后一种类型多见于黑人。由于能
区。该病在我国也相当常见，尤其在南方，发病率很高。因此，α地 中海贫血已成为一个较严重的公共健康问题。根据临床表现，本病可 分成不同的类型。不同类型的α地中海贫血患者，体内缺失（或缺陷） 的α珠蛋白基因数目各不相同，缺失的α基因越多，病情越严重。常 见的α地中海贫血有以下几种： ①Hb Bart’s胎儿水肿综合征：发病于胎儿期，基因型为α0地中海 贫血基因纯合子（--/--），4个α珠蛋白基因全部缺失。由于不能合成 α链，γ链便聚合为γ四聚体（γ4）。γ4首先发现于St Bartholomew 医院，故命名为Hb Bart’s。这种胎儿全身水肿，肝脾肿大，四肢短小， 腹部因有腹水而隆起，故名Hb Bart’s胎儿水肿综合征。Hb Bart’s（γ4） 具有很高的氧亲合力，在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧，故Hb Bart’s水肿胎儿多于妊娠30～40周时死亡或早产后半小 时内死亡。如果胎儿父母为α0地中海贫血基因杂合子（--／αα）或 己生育过一胎Hb Bart’s水肿胎儿者，在妊娠中期孕妇有妊娠高血压和 严重水肿，B超检查见胎儿异常，常提示为本病胎儿。 ②HbH病：患者为α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重 杂合子，基因型为（--／-α）。由于4个α珠蛋白基因中有3个缺失或 缺陷，使α链的合成受到严重影响，大量的β珠蛋白链过剩而聚合为 β四聚体Hb H（β4）。HbH的氧亲合力为Hb A的10倍，在正常的生理 条件下不易释放出氧。更为重要的是Hb H是一种不稳定的四聚体，其 β链上的巯基（-SH）易被氧化，导致β4的解体，生成游离的β4链。 游离β链不能稳定地存在于红细胞内，结果沉淀聚积，形成H包涵体， 附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，易被脾脏 破坏，导致慢性溶血性贫血。HbH病患儿在出生时几乎无明显的症状， 只有轻度贫血，但Hb Bart’s的相对含量可高达25％。在发育过程中Hb Bart’s逐渐被HbH替代，至1周岁左右便出现HbH病的临床症状。 ③标准型α地中海贫血：患者为α0地中海贫血基因的杂合子，基 因型为（--／αα）；或是α+地中海贫血基因的纯合子，基因型为（- α/-α），均缺失2个α基因。前一种类型在我国较多见，基因分析可 呈现出东南亚型α珠蛋白基因缺失，后一种类型多见于黑人。由于能
合成相当量的α珠蛋白链,所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状 ④静止型a地中海贫血:该类型为α+地中海贫血基因的杂合子, 基因型为(-a/aa),缺失1个a基因。由于只有一个基因缺失或 突变,故临床上无症状,仅在出生时血液中含有1%~2%的 Hb bart's, 可以通过血红蛋白电泳检出。 (2)β地中海贫血(β- tha l assemia)是一组以血红蛋白β珠蛋 白肽链(β链)合成减少(β+)或缺失(β0)为特征的遗传性血液病 该病在世界范围内广为流行,全世界至少有1.5亿人携带β地中海贫血 基因。β地中海贫血好发于地中海沿岸国家和地区,如意大利、希腊 马耳他、塞浦路斯等,以及东南亚各国的广大地区。临床上根据患者 溶血性贫血的严重程度,将β地中海贫血分为重型、中间型和轻型三 种类型。 ①重型β地中海贫血:患者可能是β0/β0、、β+/β+或8B0 /δβ0(δβ0为融合基因)等纯合子,也可能是β0和β+地中海贫血 基因的双重杂合子(B0/B+)。其共同特点是患者不能合成β链,或 合成量很少,结果α链过剩而沉降到红细胞膜上,引起膜的性能改变, 发生严重的溶血反应,同时它们可与代偿性表达的γ链组合成HbF(a 2Y2)。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧,促进红 细胞生成素分泌,刺激骨髓増生,骨质受损变得疏松,可岀现鼻塌眼 肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容” ②中间型β地中海贫血:一般是β+地中海贫血基因的纯合子,患 者的基因型通常为β+(高F)/β+(高F)或β+/6B+。前者为β地 中海贫血变异型的纯合子,伴有HbF(a2y2)的明显升高。后者为 两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子。病人的症状介于重型和轻 型之间,故称为中间型。 ③轻型β地中海贫血:发生于β°或β+地中海贫血基因的杂合子, 无任何临床症状,需通过实验室检査才能确诊。患者主要是β+/βA、 B0/βA或β0/δBA等杂合子,都带有1个正常的β基因BA,所以可 以合成相当量的β珠蛋白链。患者的HbA2(q262)和HbF(a2Y2) 可代偿性增高
合成相当量的α珠蛋白链，所以仅表现出轻度溶血性贫血或无症状。 ④静止型α地中海贫血：该类型为α+地中海贫血基因的杂合子， 基因型为（-α／αα），缺失1个α基因。由于只有一个基因缺失或 突变，故临床上无症状，仅在出生时血液中含有l％～2％的Hb Bart’s， 可以通过血红蛋白电泳检出。 （2）β地中海贫血（β-tha1assemia）是一组以血红蛋白β珠蛋 白肽链（β链）合成减少（β+）或缺失（β0）为特征的遗传性血液病。 该病在世界范围内广为流行，全世界至少有1.5亿人携带β地中海贫血 基因。β地中海贫血好发于地中海沿岸国家和地区，如意大利、希腊、 马耳他、塞浦路斯等，以及东南亚各国的广大地区。临床上根据患者 溶血性贫血的严重程度，将β地中海贫血分为重型、中间型和轻型三 种类型。 ①重型β地中海贫血：患者可能是β0／β0、、β+／β+或δβ0 ／δβ0（δβ0为融合基因）等纯合子，也可能是β0和β+地中海贫血 基因的双重杂合子（β0／β+）。其共同特点是患者不能合成β链，或 合成量很少，结果α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变， 发生严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的γ链组合成Hb F（α 2γ2）。患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红 细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼 肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。 ②中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患 者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。前者为β地 中海贫血变异型的纯合子，伴有Hb F（α2 γ2）的明显升高。后者为 两种不同变异型地中海贫血的双重杂合子。病人的症状介于重型和轻 型之间，故称为中间型。 ③轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子， 无任何临床症状，需通过实验室检查才能确诊。患者主要是β+／βA、 β0／βA或β0／δβA等杂合子，都带有1个正常的β基因βA，所以可 以合成相当量的β珠蛋白链。患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2） 可代偿性增高