医学遗传学——06多基因遗传

第六章疾病的多基因遗传 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因, 而是几对基因,每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小 的,故称为微效基因( minor gene)。但是,若干对基因作用积累之后, 可以形成一个明显的表型效应,称为累加效应( additive effect)。这些 基因也称累加基因( additive gene),因此这种性状或疾病的遗传方式 称为多基因遗传( poly genic inheritance)或多因子遗传( multifactorial inheritance,MF);同时由于上述的遗传性状或遗传病的发生,不仅取 决于两个以上微效基因的累加作用,还受环境因子的影响,因此这类 性状也称为复杂性状或复杂疾病( complex disease),例如,糖尿病、 精神分裂症、哮喘、多发硬化症等。另一方面,目前的研究认为在多 基因遗传中,除了微效基因所发挥的作用并不是等同的,可能存在 些起主要作用的所谓主基因( major gene),这使得多基因遗传更加复 杂,但“主基因”对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防很有 帮助。 第一节数量性状的多基因遗传 传统上,多基因遗传的理论基础是多基因遗传的疾病或性状受许 多的微效基因控制,这些微小基因彼此之间没有显性与隐性之分,是 共显性的,有累加效应,这是它不同于单基因遗传之处。 、数量性状与质量性状 多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同,单 基因遗传性状决定于一对基因。因此,其基因型和表型之间的相互关 系比较直截了当,往往可以分出具有(受累)和不具有(未受累)两

1 第六章 疾病的多基因遗传 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因， 而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小 的，故称为微效基因（minor gene）。但是，若干对基因作用积累之后， 可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应（additive effect）。这些 基因也称累加基因（additive gene），因此这种性状或疾病的遗传方式 称为多基因遗传（polygenic inheritance）或多因子遗传（multifactorial inheritance，MF）；同时由于上述的遗传性状或遗传病的发生，不仅取 决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类 性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease），例如，糖尿病、 精神分裂症、哮喘、多发硬化症等。另一方面，目前的研究认为在多 基因遗传中，除了微效基因所发挥的作用并不是等同的，可能存在一 些起主要作用的所谓主基因（major gene），这使得多基因遗传更加复 杂，但“主基因”对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防很有 帮助。 第一节 数量性状的多基因遗传 传统上，多基因遗传的理论基础是多基因遗传的疾病或性状受许 多的微效基因控制，这些微小基因彼此之间没有显性与隐性之分，是 共显性的，有累加效应，这是它不同于单基因遗传之处。 一、数量性状与质量性状 多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同，单 基因遗传性状决定于一对基因。因此，其基因型和表型之间的相互关 系比较直截了当，往往可以分出具有（受累）和不具有（未受累）两

种不同类型性状,因此当可以检测时,这一性状的变异在群体中的分 布是不连续的,可以明显地分为2~3群,所以单基因遗传的性状也 称质量性状( qualitative character)。例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化 酶(PAH)的活性为100%,杂合携带者的PAH活性为正常人的45%~ 50%,苯丙酮尿症患者的PAH酶活性仅为正常人的0%~5%。这分 别决定于基因型PP、Pp、pp,若将此性状的变异作图,则可以看到 个峰(图6-1)。 图61质量性状变异分布图 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的,有一个峰,即 平均值。不同个体间的差异只是量的变异,因此又称为数量性状 ( quant itative character)。例如,人的身高、智能、血压等。如果随机 调查任何一个群体的身高,则极矮和极高的个体只占少数,大部分个 体接近平均身高,而且呈现由矮向高逐渐过渡,将此身高变异分布绘 成曲线,这种变异呈正态分布(图62) 图62数量性状(人身高)变异分布图 数量性状的多基因遗传 数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控 制的。那么,它是如何进行的呢?现以人的身高为例来解释数量性状 的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高,它们分别是 AA′、BB′、CC′。这三对基因中A、B、C较A′、B′、C′对 身高有增强作用,各可在平均身高(165cm)基础上增加5cm,因此 基因型 AABBCO个体为高身材个体(195cm);而它们的等位基因 A′、B′、C′则各在身高平均值的基础上减低5cm,故基因型A′ A′B′B′C′C′个体为矮身材个体(135cm),介于这两者之间的 基因取决于A、B、C和A′、B′、C′之间的组合,使人的身高从

2 种不同类型性状，因此当可以检测时，这一性状的变异在群体中的分 布是不连续的，可以明显地分为 2～3 群，所以单基因遗传的性状也 称质量性状（qualitative character）。例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化 酶（PAH）的活性为 100％，杂合携带者的 PAH 活性为正常人的 45％～ 50％，苯丙酮尿症患者的 PAH 酶活性仅为正常人的 0％～5％。这分 别决定于基因型 PP、Pp、pp，若将此性状的变异作图，则可以看到三 个峰（图 6-1）。 图 6-1 质量性状变异分布图 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，即 平均值。不同个体间的差异只是量的变异，因此又称为数量性状 （quantitative character）。例如，人的身高、智能、血压等。如果随机 调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个 体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘 成曲线，这种变异呈正态分布（图 6-2）。 图 6-2 数量性状（人身高）变异分布图 二、数量性状的多基因遗传 数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控 制的。那么，它是如何进行的呢？现以人的身高为例来解释数量性状 的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是 AA′、BB′、CC′。这三对基因中 A、B、C 较 A′、B′、C′对 身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加 5cm，因此 基因型 AABBCC 个体为高身材个体（195cm）；而它们的等位基因 A′、B′、C′则各在身高平均值的基础上减低 5cm，故基因型 A′ A′B′B′C′C′个体为矮身材个体（135cm），介于这两者之间的 基因取决于 A、B、C 和 A′、B′、C′之间的组合，使人的身高从

矮到高。假如亲代为一高身材(195cm)个体( AABBCO)与一矮身 材(135cm)个体(A′A′B′B′C′C′)婚配,则子1代将为杂 合的基因型,即AA′BB′CC′,呈中等身材(165cm),但子1代中 也可能出现165cm左右的变异,这种变异完全是环境因素作用的结 果。假设相同基因型的子1代个体间进行婚配,则这三对非连锁基因 按分离律和自由组合律,可产生8种精子或卵子,精卵随机结合可产 生64种基因型(表6-1),将各基因型按高矮数目分组,可以归并成7 组:即6′0(表示有6个均带′的身高降低基因,0个不带′的身高 增高基因)、5′1、4′2、3′3、2′4、1′5、0′6,它们的频数 分布分别为1、6、15、20、15、6、1。再将这7组基因型组合频数分 布做成柱形图,以横坐标为组合类型,纵坐标为频数,各柱形顶端连 接成一线,即得到趋势近于正态分布的曲线(图6-3)。 表6-1人身高三对基因遗传的基因组合 配子ABC ABC ABC ABC ABC AABBCC AABBCC AABB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AA BBCC A'A'BBCC AABB CC AABBCC A'A'BB'CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AA'BB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AA'BBCC AABB CC A'A'BBCC AABBCC A'A'BBCC A'A'BBCC AABBCC AABB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BBCC AABBCC A'A'BBCC A'A'BB'CCI ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BBCC AABBCC A'A'BBCC A'ABBCC 图63子1代身高变异分布图 当然,决定身高及其他数量性状的基因远不是3对,而且许多研 究也显示每一个基因的作用也并不是等大的,还有所谓的主基因(在 数量性状的形成过程起主要作用),加上环境因素的影响,因此数量 性状在群体中的分布就更为复杂,通常形成一种连续的正态分布曲 线

3 矮到高。假如亲代为一高身材（195cm）个体（AABBCC）与一矮身 材（135cm）个体（A′A′B′B′C′C′）婚配，则子 1 代将为杂 合的基因型，即 AA′BB′CC′，呈中等身材（165cm），但子 1代中 也可能出现 165cm 左右的变异，这种变异完全是环境因素作用的结 果。假设相同基因型的子 1代个体间进行婚配，则这三对非连锁基因 按分离律和自由组合律，可产生 8 种精子或卵子，精卵随机结合可产 生 64 种基因型（表 6-1），将各基因型按高矮数目分组，可以归并成 7 组：即 6′0（表示有 6 个均带′的身高降低基因，0 个不带′的身高 增高基因） 、5′1、4′2、3′3、2′4、1′5、0′6，它们的频数 分布分别为 1、6、15、20、15、6、1。再将这 7 组基因型组合频数分 布做成柱形图，以横坐标为组合类型，纵坐标为频数，各柱形顶端连 接成一线，即得到趋势近于正态分布的曲线（图 6-3）。 表 6-1 人身高三对基因遗传的基因组合 配子 ABC A'BC AB'C ABC' A'B'C AB'C' A'BC' A'B'C' ABC AABBCC AA'BBCC AABB'CC AABBCC' AA'BB'CC AABB'CC' AA'BBCC' AA'BB'CC' A'BC AA'BBCC A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC' A'A'BB'CC AA'BB'CC' A'A'BBCC' A'A'BB'CC' AB'C AABB'CC AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC' AA'B'B'CC AAB'B'CC' AA'BB'CC' AA'B'B'CC' ABC' AABBCC' AA'BBCC' AABB'CC' AABBC'C' AA'BB'CC' AABB'C'C' AA'BBC'C' AA'BB'C'C' A'B'C AA'BB'CC A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC' A'A'B'B'CC AA'B'B'CC' A'A'BB'CC' A'A'B'B'CC' AB'C' AABB'CC' AA'BB'CC' AAB'B'CC' AABB'C'C' AA'B'B'CC' AAB'B'C'C' AA'BB'C'C' AA'B'B'C'C' A'BC' AA'BBCC' A'A'BBCC' AA'BB'CC' AA'BBC'C' A'A'BB'CC' AA'BB'C'C' A'A'BBC'C' A'A'BB'C'C' A'B'C' AA'BB'CC' A'A'BB'CC' AA'B'B'CC' AA'BB'C'C' A'A'B'B'CC' AA'B'B'C'C' A'A'BB'C'C' A'A'B'B'C'C' 图 6-3 子 1 代身高变异分布图 当然，决定身高及其他数量性状的基因远不是 3 对，而且许多研 究也显示每一个基因的作用也并不是等大的，还有所谓的主基因（在 数量性状的形成过程起主要作用），加上环境因素的影响，因此数量 性状在群体中的分布就更为复杂，通常形成一种连续的正态分布曲 线

人的身高除受遗传因素影响外,还受到各种环境因素的影响,如 营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此,环境因素对 表现型有重要作用,它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用 人的身高取决于多对微效基因的组合。因此,双亲的身高决定着 子女身高。但会发现身材高大的双亲,其子女虽然身高仍偏高,但多 数将比他们的父母要矮,即比父母更接近于人群的平均身高;两个极 矮的双亲,其子女身高高于父母身高平均值。这种现象早在1926年 由英国著名的科学家 Galton发现,并称之为“平均值的回归”。他通 过测量204对双亲和他们的928名成年女子身高获此结论:如果双亲 身高平均值高于群体平均值,子女平均值就低于其双亲平均值,但接 近群体身高平均值;如果双亲身高平均值低于群体平均值,则子女身 高高于其双亲平均值,但接近群体身高平均值。这就是说,数量性状 在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢,这就是回归现象。这种现 象也表现于其他相似的数量性状 多基因遗传性状或数量性状表达中所反映的的回归现象,对理解 多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义 第二节多基因病的遗传 多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研 究其病因、发病机制、再发风险估计等,不仅要分析遗传因素,同时 又不能忽视环境因素影响 易患性与发病阈值 在多基因遗传病发生中,遗传因素和环境因素共同作用决定一个 个体患某种遗传病的可能性称为易患性( liability)。一般群体中,易 患性很高或很低的个体都很少,大部分个体都接近平均值。因此,群 体中的易患性变异也呈正态分布。易感性( susceptibility)特指由遗传

4 人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如 营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对 表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。 人的身高取决于多对微效基因的组合。因此，双亲的身高决定着 子女身高。但会发现身材高大的双亲，其子女虽然身高仍偏高，但多 数将比他们的父母要矮，即比父母更接近于人群的平均身高；两个极 矮的双亲，其子女身高高于父母身高平均值。这种现象早在 1926 年 由英国著名的科学家 Galton 发现，并称之为“平均值的回归”。他通 过测量 204 对双亲和他们的 928 名成年女子身高获此结论：如果双亲 身高平均值高于群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均值，但接 近群体身高平均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身 高高于其双亲平均值，但接近群体身高平均值。这就是说，数量性状 在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，这就是回归现象。这种现 象也表现于其他相似的数量性状。 多基因遗传性状或数量性状表达中所反映的的回归现象，对理解 多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义。 第二节 多基因病的遗传 多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研 究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时 又不能忽视环境因素影响。 一、易患性与发病阈值 在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个 个体患某种遗传病的可能性称为易患性（liability）。一般群体中，易 患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群 体中的易患性变异也呈正态分布。易感性（susceptibility）特指由遗传

因素决定的患病风险,仅代表个体所含有的遗传因素;但在一定的环 境条件下,易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到 定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限 度称为发病阈值( threshold)。这样,阈值将群体中连续分布的易患性 变异分为两部分,即一部分是正常群体,另一部分是患病群体(图 6-4)。阈值标志着在一定的环境条件下,患者所必需的最低的致病基 因数量,所以多基因遗传性状亦属于阈值性状。 图6-4群体易患性变异分布 个个体的易患性高低无法测量,但是,一个群体的易患性平均 值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值(或均值μ) 与标准差(8)之间已知关系,可由患病率估计群体的发病阈值与易 患性平均值之间的距离,这距离是以正态分布的标准差作为衡量单 位。根据正态分布曲线下的总面积为100%,可推算得到均数加减任 何数量标准差的范围内,曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面 积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布,因此,它必然具 有正态分布的特征,从图6-5中可以得到以下关系:①μ±18(以平均 值μ为0,左右1个标准差)范围内的面积占正态分布曲线下的总面积 的6828%,此范围以外的面积占31.72%,左右侧各占约16%:②μ ±26范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的9546%,此范围以外 的面积占454%,左右侧各占约23%;③μ±36范围内的面积占正态 分布曲线下的总面积的9974%,此范围以外的面积占0.26%,左右侧 各占约0.13%。 图65正态分布曲线中μ与6关系 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群,其易患 性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数,即患病率。所以人群 中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患

5 因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环 境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一 定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限 度称为发病阈值（threshold）。这样，阈值将群体中连续分布的易患性 变异分为两部分，即一部分是正常群体，另一部分是患病群体（图 6-4）。阈值标志着在一定的环境条件下，患者所必需的最低的致病基 因数量，所以多基因遗传性状亦属于阈值性状。 图 6-4 群体易患性变异分布图 一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均 值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值） 与标准差（）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易 患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单 位。根据正态分布曲线下的总面积为 100%，可推算得到均数加减任 何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面 积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具 有正态分布的特征，从图 6-5 中可以得到以下关系：①±1（以平均 值为 0，左右 1 个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积 的 68.28%，此范围以外的面积占 31.72%，左右侧各占约 16%；② ±2范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的 95.46%，此范围以外 的面积占 4.54%，左右侧各占约 2.3%；③±3范围内的面积占正态 分布曲线下的总面积的 99.74%，此范围以外的面积占 0.26%，左右侧 各占约 0.13% 。 图 6-5 正态分布曲线中与关系 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患 性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。所以人群 中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患