第十八章遗传疾病的诊断 在当前绝大多数遗传疾病和遗传相关性疾病还没有理想的治疗 方法状况下,其诊断(特别是产前诊断和杂合体检出)就显得特别重 要。遗传疾病的诊断是进行遗传疾病预防和治疗的前提,它既有与其 他疾病相同的诊断方法,也有其特殊的诊断方法。 在分子水平上,遗传疾病是与基因相关的疾病,在人类基因组计 划全部完成的今天,确定致病基因及其致病机制成为今后基因学研究 的重要内容。越来越多致病基因的确认,丰富了人类对自身基因的认 识,也为遗传病的诊断特别是分子诊断奠定了坚实的基础。 遗传疾病的诊断是一项复杂的工作,几乎涉及到各个临床学科。 所以要求一个医师精通所有这些学科是不可能的。因此遗传疾病的诊 断需要各个学科的配合,需要高水平的综合性医院和专业人员与实验 室。由于目前在许多疾病发生过程中,对遗传因素作用的机制了解甚 少,使得对临床症状上已确诊的患者仍不能进行满意的遗传分析,该 领域仍旧存在相当多的空白。 第一节遗传病的常规诊断 这里所说的常规诊断是指除分子诊断之外,所有可用于进行遗传 疾病诊断的一般临床方法和遗传学特殊方法。 遗传疾病诊断的主要内容 )病史采集 对于遗传疾病来说病史的采集比其他疾病更重要,因为遗传疾病 的家族聚集性和其传递的规律性决定了病史采集可能会获得更有用 的信息,对后续的分析工作可能会有很大的帮助。病史采集的关键是
第十八章 遗传疾病的诊断 在当前绝大多数遗传疾病和遗传相关性疾病还没有理想的治疗 方法状况下，其诊断（特别是产前诊断和杂合体检出）就显得特别重 要。遗传疾病的诊断是进行遗传疾病预防和治疗的前提，它既有与其 他疾病相同的诊断方法，也有其特殊的诊断方法。 在分子水平上，遗传疾病是与基因相关的疾病，在人类基因组计 划全部完成的今天，确定致病基因及其致病机制成为今后基因学研究 的重要内容。越来越多致病基因的确认，丰富了人类对自身基因的认 识，也为遗传病的诊断特别是分子诊断奠定了坚实的基础。 遗传疾病的诊断是一项复杂的工作，几乎涉及到各个临床学科。 所以要求一个医师精通所有这些学科是不可能的。因此遗传疾病的诊 断需要各个学科的配合，需要高水平的综合性医院和专业人员与实验 室。由于目前在许多疾病发生过程中，对遗传因素作用的机制了解甚 少，使得对临床症状上已确诊的患者仍不能进行满意的遗传分析，该 领域仍旧存在相当多的空白。 第一节 遗传病的常规诊断 这里所说的常规诊断是指除分子诊断之外，所有可用于进行遗传 疾病诊断的一般临床方法和遗传学特殊方法。 一、遗传疾病诊断的主要内容 （一）病史采集 对于遗传疾病来说病史的采集比其他疾病更重要，因为遗传疾病 的家族聚集性和其传递的规律性决定了病史采集可能会获得更有用 的信息，对后续的分析工作可能会有很大的帮助。病史采集的关键是
材料的真实性和完整性。病史采集主要通过采集对象的描述和有关个 体的病案查询。实践中还应注意不同个体描述是否可以相互映证,以 确定资料的可信度。对于发病原因、过程、时间、地点、治疗情况等 也应详细记录。 (二)症状与体症 症状和体症是患者就诊的主要原因,也是遗传疾病诊断的重要线 索。通过症状和体症的了解,有助于提示患者可能的疾病类型,甚至 基本判断所罹患的疾病,如白化病。但是绝大多数遗传疾病必须通过 进一步检査才能确定。例如痴呆面容提示可能为Dow综合征,但必 须通过染色体检查才能确定,以防可能为22三体或18三体。临床上 也经常遇到看似21三体而染色体检查并非21三体的病例。 (三)家系分析 家系分析是诊断遗传疾病的重要步骤,从先证者入手,尽可能多 的调查其亲属的患病情况,这有助于判断是单基因还是多基因遗传、 是显性还是隐性遗传、是常染色体还是性染色体遗传。在采集中,应 重点记录家族史、婚姻史和生育史,另外对于收养、过继、近亲婚配 和非婚生育等情况予以特别注意。进行家系分析时必须注意以下几个 问题:①资料必须可靠,个体的文化程度、家系成员的分散程度、被 调査者的年龄、记忆和判断能力等,都是影响资料准确度的因素;② 涉及家庭成员的隐私问题,应说服被调查者积极配合;③对不同患者 患病程度的度量应尽量准确一致,最好能提供医院的诊断资料,仅依 某一个人的描述往往产生较大的偏差;④应尽可能地扩大家系范围, 以便更准确地判断;⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态 突变、易位基因、基因组印迹等问题,还要充分考虑主基因和遗传背 景、基因和环境综合作用等问题;⑥观察指标的不同,可能遗传方式 也不同。家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。 (四)染色体检查 染色体病是遗传病中的一大类疾病,而染色体检査(或称核型分 析)是针对该类疾病诊断的有效手段,是确诊染色体病的主要依据 但是在临床应用上,由于染色体检査的指征很难掌握,因此异常核型
材料的真实性和完整性。病史采集主要通过采集对象的描述和有关个 体的病案查询。实践中还应注意不同个体描述是否可以相互映证，以 确定资料的可信度。对于发病原因、过程、时间、地点、治疗情况等 也应详细记录。 （二）症状与体症 症状和体症是患者就诊的主要原因，也是遗传疾病诊断的重要线 索。通过症状和体症的了解，有助于提示患者可能的疾病类型，甚至 基本判断所罹患的疾病，如白化病。但是绝大多数遗传疾病必须通过 进一步检查才能确定。例如痴呆面容提示可能为 Down 综合征，但必 须通过染色体检查才能确定，以防可能为 22 三体或 18 三体。临床上 也经常遇到看似 21 三体而染色体检查并非 21 三体的病例。 （三）家系分析 家系分析是诊断遗传疾病的重要步骤，从先证者入手，尽可能多 的调查其亲属的患病情况，这有助于判断是单基因还是多基因遗传、 是显性还是隐性遗传、是常染色体还是性染色体遗传。在采集中，应 重点记录家族史、婚姻史和生育史，另外对于收养、过继、近亲婚配 和非婚生育等情况予以特别注意。进行家系分析时必须注意以下几个 问题：①资料必须可靠，个体的文化程度、家系成员的分散程度、被 调查者的年龄、记忆和判断能力等，都是影响资料准确度的因素；② 涉及家庭成员的隐私问题，应说服被调查者积极配合；③对不同患者 患病程度的度量应尽量准确一致，最好能提供医院的诊断资料，仅依 某一个人的描述往往产生较大的偏差；④应尽可能地扩大家系范围， 以便更准确地判断；⑤注意外显不全、延迟显性、新突变基因、动态 突变、易位基因、基因组印迹等问题，还要充分考虑主基因和遗传背 景、基因和环境综合作用等问题；⑥观察指标的不同，可能遗传方式 也不同。家系分析的结果对于发病风险率的计算将产生重要影响。 （四）染色体检查 染色体病是遗传病中的一大类疾病，而染色体检查（或称核型分 析）是针对该类疾病诊断的有效手段，是确诊染色体病的主要依据。 但是在临床应用上，由于染色体检查的指征很难掌握，因此异常核型
的检出率常常比较低 1.染色体检査的指征一般情况下,染色体检査的指征包括: ①明显生长发育异常、多发畸形、智力低下者;②多发性流产和不育 的夫妇;③性腺以及外生殖器发育异常者;④原发性闭经;⑤35岁以 上的高龄孕妇;⑥已经生有染色体异常患儿的夫妇;⑦身材高大,性 情粗暴的男性;⑧恶性血液病患者;⑨长期接受X线、电离辐射的人 员 2.染色体检查技术染色体检查技术经历了几十年的发展,技 术上相对成熟,方法相对固定。理论上讲,只要有分裂细胞,就能够 制备染色体;但实践中使用最多的是材料是外周血 人外周血小淋巴细胞,通常都处在G1期(或Go期),一般情况下 不进行分裂。如果在体外培养时,在培养液中加入植物血凝素(PHA), 则可刺激小淋巴细胞转化为淋巴母细胞,进入有丝分裂。经一段时间 的培养后,加入秋水仙素处理,即可得到大量处于分裂中期的细胞。 人体的lml外周血内一般含有约1×105~3×106个小淋巴细胞,足够 染色体标本制备和分析之用(详细内容见第九章和医学遗传学实验指 导) 除外周血可以制备染色体外,骨髓、胸腹水、活检组织(如绒毛 膜、手术取材的肿瘤等)、组织培养物(如原代培养的细胞、建系的 细胞等)、羊水等都可以作为检查材料。虽然组织细胞的处理各有所 不同,但制备染色体的过程基本相似。 (五)生化检查 生化检査主要是对蛋白质和酶结构或功能活性的检测。该方法特 别适用于分子病、先天性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的检査。此外 生化检查和还包括了反应底物、中间产物、终产物和受体与配体的检 査。生化检査的材料主要有血液、活检组织、尿、粪便、脱落细胞、 阴道分泌物等。随着人类对遗传病发病机理认识的深入和检测方法的 改进,越来越多的单基因病,特别是代谢缺陷性疾病的诊断将更加迅 速,更加简便。表18-1列举了部分可以通过酶活性检测的遗传代谢缺 陷病;表18-2列举了部分通过血清或尿液检测的遗传代谢缺陷病
的检出率常常比较低。 1．染色体检查的指征 一般情况下，染色体检查的指征包括： ①明显生长发育异常、多发畸形、智力低下者；②多发性流产和不育 的夫妇；③性腺以及外生殖器发育异常者；④原发性闭经；⑤35 岁以 上的高龄孕妇；⑥已经生有染色体异常患儿的夫妇；⑦身材高大，性 情粗暴的男性；⑧恶性血液病患者；⑨长期接受 X 线、电离辐射的人 员。 2．染色体检查技术 染色体检查技术经历了几十年的发展，技 术上相对成熟，方法相对固定。理论上讲，只要有分裂细胞，就能够 制备染色体；但实践中使用最多的是材料是外周血。 人外周血小淋巴细胞，通常都处在 G1期（或 G0期），一般情况下 不进行分裂。如果在体外培养时，在培养液中加入植物血凝素（PHA）， 则可刺激小淋巴细胞转化为淋巴母细胞，进入有丝分裂。经一段时间 的培养后，加入秋水仙素处理，即可得到大量处于分裂中期的细胞。 人体的 1ml 外周血内一般含有约 1×106～3×106个小淋巴细胞，足够 染色体标本制备和分析之用（详细内容见第九章和医学遗传学实验指 导）。 除外周血可以制备染色体外，骨髓、胸腹水、活检组织（如绒毛 膜、手术取材的肿瘤等）、组织培养物（如原代培养的细胞、建系的 细胞等）、羊水等都可以作为检查材料。虽然组织细胞的处理各有所 不同，但制备染色体的过程基本相似。 （五）生化检查 生化检查主要是对蛋白质和酶结构或功能活性的检测。该方法特 别适用于分子病、先天性代谢缺陷、免疫缺陷等遗传病的检查。此外 生化检查和还包括了反应底物、中间产物、终产物和受体与配体的检 查。生化检查的材料主要有血液、活检组织、尿、粪便、脱落细胞、 阴道分泌物等。随着人类对遗传病发病机理认识的深入和检测方法的 改进，越来越多的单基因病，特别是代谢缺陷性疾病的诊断将更加迅 速，更加简便。表 18-1 列举了部分可以通过酶活性检测的遗传代谢缺 陷病；表 18-2 列举了部分通过血清或尿液检测的遗传代谢缺陷病
表18-1常见通过酶活性检测的遗传代谢缺陷病 疾病名称 检查的酶 白化病 酪氨酸酶 毛囊 精氨酸琥珀酸尿症 精氨酸代琥珀酸裂解酶 细胞 胱硫醚尿症 胱硫醚酶 肝、白细胞、成纤维细胞 组氨酸血症 组氨酸醇酶 指(趾)甲屑 同型脱氨酸尿症 胱硫醚合成酶 肝、白细胞、成纤维细胞 酮性高甘氨酸血症 丙酰辅酶A羧化酶 肝、白细胞、成纤维细胞 枫糖尿病 支链酮酸脱羧酶 肝、白细胞、成纤维细胞 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶 肝 酪氨酸血症I 对羧苯丙酮酸羟化酶 肝、肾 酪氨酸血症Il 酪氨酸氨基转移酶 肝 半乳糖血症 半乳糖磷酸尿苷转移酶 红细胞 黑朦性痴呆 氨基己糖酶 田胞 高血病 β葡萄糖苷酶 皮肤成纤维细胞 腺苷脱氨酶缺乏症 腺苷脱氨酶 红细胞 糖原贮积病Ⅰ型 葡萄糖-6-磷酸酶 肠粘膜 糖原贮积病Ⅱ型 a-1,4-葡萄糖苷酶 皮肤成纤维细胞 糖原贮积病Ⅲ型 红细胞脱支酶 红细胞 糖原贮积病ⅣⅤ型 支化酶 白细胞、皮肤成纤维细胞 糖原贮积病ⅥI型 肝磷酸化酶 白细胞 氨酰脯氨酸缺乏症 氨酰脯氨酸酶 高苯丙氨酸血症 二氢喋啶还原酶 皮肤成纤维细胞 瓜氨酸血症 精氨酰琥珀酸合成酶 皮肤成纤维细胞 进行性肌营养不良 肌酸磷酸激酶 血清 表18-2部分通过血清和尿液检测的遗传代谢缺陷病 疾病名称 血清检测物 尿液检测物 精氨酸琥珀酸尿症 精氨酸代琥珀酸 瓜氨酸血症 瓜氨酸 瓜氨酸 胱硫醚尿症 胱硫酸 胱氨酸尿症 胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸 胱氨酸病 胱氨酸 胱氨酸、其它氨基酸 同型胱氨酸尿症 甲硫氨酸 同型胱氨酸 羟脯氨酸血症 羟脯氨酸 羟脯氨酸
表 18-1 常见通过酶活性检测的遗传代谢缺陷病 疾病名称 检查的酶 材料 白化病 酪氨酸酶 毛囊 精氨酸琥珀酸尿症 精氨酸代琥珀酸裂解酶 红细胞 胱硫醚尿症 胱硫醚酶 肝、白细胞、成纤维细胞 组氨酸血症 组氨酸酶 指（趾）甲屑 同型脱氨酸尿症 胱硫醚合成酶 肝、白细胞、成纤维细胞 酮性高甘氨酸血症 丙酰辅酶 A 羧化酶 肝、白细胞、成纤维细胞 枫糖尿病 支链酮酸脱羧酶 肝、白细胞、成纤维细胞 苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶 肝 酪氨酸血症 I 对羧苯丙酮酸羟化酶 肝、肾 酪氨酸血症 II 酪氨酸氨基转移酶 肝 半乳糖血症 半乳糖磷酸尿苷转移酶 红细胞 黑朦性痴呆 氨基己糖酶 白细胞 高血病 β葡萄糖苷酶 皮肤成纤维细胞 腺苷脱氨酶缺乏症 腺苷脱氨酶 红细胞 糖原贮积病 I 型 葡萄糖-6-磷酸酶 肠粘膜 糖原贮积病 II 型 α-1,4-葡萄糖苷酶 皮肤成纤维细胞 糖原贮积病 III 型 红细胞脱支酶 红细胞 糖原贮积病 IV 型 支化酶 白细胞、皮肤成纤维细胞 糖原贮积病 VI 型 肝磷酸化酶 白细胞 氨酰脯氨酸缺乏症 氨酰脯氨酸酶 白细胞 高苯丙氨酸血症 二氢喋啶还原酶 皮肤成纤维细胞 瓜氨酸血症 精氨酰琥珀酸合成酶 皮肤成纤维细胞 进行性肌营养不良 肌酸磷酸激酶 血清 表 18-2 部分通过血清和尿液检测的遗传代谢缺陷病 疾病名称 血清检测物 尿液检测物 精氨酸琥珀酸尿症 精氨酸代琥珀酸 瓜氨酸血症 瓜氨酸 瓜氨酸 胱硫醚尿症 胱硫酸 胱氨酸尿症 胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸 胱氨酸病 胱氨酸 胱氨酸、其它氨基酸 同型胱氨酸尿症 甲硫氨酸 同型胱氨酸 羟脯氨酸血症 羟脯氨酸 羟脯氨酸
高甘氨酸血症 甘氨酸及其它有机酸 氨酸 高赖氨酸血症 赖氨酸 赖氨酸、鸟氨酸、γ-氨基丁酸 血症 高脯氨酸血 脯氨酸 脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸 低磷酸血症 磷酸乙醇胺 枫糖尿病 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸酮衍生物 苯丙酮尿症 苯丙氨酸 苯丙酮酸 酪氨酸血症 酪氨酸 酪氨酸、苯丙氨酸衍生物 组氨酸血症 组氨酸 组氨酸 目前已经能够使用滤纸片或显色反应进行血液和尿液的检査,方 法简便,非常适用于初检和普査。 皮纹分析液可以作为某些遗传病,特别是某些染色体病的辅助诊 断手段,但是绝大多数的遗传病并没有皮纹的变化,所以该方法用途 并不广泛。关于这方面内容读者可以参考医学遗传学实验指导或其它 资料 关于分子诊断(基因诊断)的内容将在第二节中详细介绍 、对已出现症状的患者的诊断 了解和掌握了遗传病的诊断方法,就可以有针对性的对遗传病患 者进行诊断。对于大多数的遗传病,下一个明确的临床诊断不难办到, 但有很多已经明确诊断的疾病,确定其遗传规律还需要进一步的研究 分析。由于遗传异质性,临床上相同或相似的疾病(或不同亚型)可 能有不同的遗传方式,这对于估算患者后代发病风险率将产生重要影 响。例如血友病一般认为是ⅹ连锁隐性遗传,但实际上,只有甲型和 乙型血友病为ⅹ连锁隐性遗传,而丙型血友病和其他与血液凝固相关 因子(V、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ)缺陷所导致的血友病却表现出常染色体隐性 遗传; alzheimer病(又称为早老性痴呆)只有一部分表现出常染色 体显性遗传,大多数表现出散发的特点;家族性重症肌无力肯定与遗 传有关,多数人认为属于多基因遗传,但也有人提出为常染色体显性 遗传或隐性遗传。 遗传病患者大多理解该类型疾病的性质,因此患者与遗传工作者
高甘氨酸血症 甘氨酸及其它有机酸 甘氨酸 高赖氨酸血症 赖氨酸 赖氨酸、鸟氨酸、γ-氨基丁酸 高脯氨酸血症 脯氨酸 脯氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸 低磷酸血症 磷酸乙醇胺 枫糖尿病 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 酮衍生物 苯丙酮尿症 苯丙氨酸 苯丙酮酸 酪氨酸血症 酪氨酸 酪氨酸、苯丙氨酸衍生物 组氨酸血症 组氨酸 组氨酸 目前已经能够使用滤纸片或显色反应进行血液和尿液的检查，方 法简便，非常适用于初检和普查。 皮纹分析液可以作为某些遗传病，特别是某些染色体病的辅助诊 断手段，但是绝大多数的遗传病并没有皮纹的变化，所以该方法用途 并不广泛。关于这方面内容读者可以参考医学遗传学实验指导或其它 资料。 关于分子诊断（基因诊断）的内容将在第二节中详细介绍。 二、对已出现症状的患者的诊断 了解和掌握了遗传病的诊断方法，就可以有针对性的对遗传病患 者进行诊断。对于大多数的遗传病，下一个明确的临床诊断不难办到， 但有很多已经明确诊断的疾病，确定其遗传规律还需要进一步的研究 分析。由于遗传异质性，临床上相同或相似的疾病（或不同亚型）可 能有不同的遗传方式，这对于估算患者后代发病风险率将产生重要影 响。例如血友病一般认为是 X 连锁隐性遗传，但实际上，只有甲型和 乙型血友病为 X 连锁隐性遗传，而丙型血友病和其他与血液凝固相关 因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ）缺陷所导致的血友病却表现出常染色体隐性 遗传；Alzheimer 病（又称为早老性痴呆）只有一部分表现出常染色 体显性遗传，大多数表现出散发的特点；家族性重症肌无力肯定与遗 传有关，多数人认为属于多基因遗传，但也有人提出为常染色体显性 遗传或隐性遗传。 遗传病患者大多理解该类型疾病的性质，因此患者与遗传工作者