第十六章遗传与肿瘤发生 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续 生长,也可转移进入其它组织器官,而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程 度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭,最后 导致死亡。目前已发现的200多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细 胞、组织及器官系统 长期以来,对肿瘤的解释颇有争议。环境污染及生活方式的影响, 如吸烟与肿瘤的发生也有很大关系;然而,许多恶性肿瘤的发生并没 有明显的决定性因素。在有些病例中,遗传基础起了重要的作用。例 如,一些肿瘤的发生具有明确的种族倾向性:日本人患松果体瘤者比 其他民族高十几倍;中国人鼻咽癌的发病率比印度人高30倍,比日 本人高60倍,而且这种高发病中并不随中国人移居他国而明显降低, 世界上80%左右的鼻咽癌发生在我国,持广东方言的居民是鼻咽癌的 最高发人群,鼻咽癌因而又被称为“广东瘤( Canton tumor)”。可见 遗传因素是诱导肿瘤发生的重要原因。如果肿瘤仅仅是一种单基因 病,那么理解恶性肿瘤是如何始动的并设计治疗方案会更容易。但事 实并非如此简单,基本上当诱导细胞分裂的过程出现失控、细胞分裂 周期的调控缺陷和/或程序性细胞死亡(凋亡)的控制被破坏均会导致 肿瘤的发生。事实上,同许多其他疾病一样,肿瘤的发生也是遗传因 素和环境因素共同作用的结果,只是在同一肿瘤的发生中,遗传因素 或环境因素所起的作用不等而已。 自20世纪70年代以来,肿瘤的遗传研究得益于分子遗传学技术 的发展,取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿 瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡 机制的深入了解,使人们对肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。 第一节肿瘤发生的遗传现象
1 第十六章 遗传与肿瘤发生 肿瘤是细胞异常增殖所形成的细胞群。肿瘤形成后可在原位继续 生长，也可转移进入其它组织器官，而侵袭到其他部位肿瘤的恶性程 度较高。肿瘤细胞持续生长将出现严重的组织损伤和器官衰竭，最后 导致死亡。目前已发现的 200 多种恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细 胞、组织及器官系统。 长期以来，对肿瘤的解释颇有争议。环境污染及生活方式的影响， 如吸烟与肿瘤的发生也有很大关系；然而，许多恶性肿瘤的发生并没 有明显的决定性因素。在有些病例中，遗传基础起了重要的作用。例 如，一些肿瘤的发生具有明确的种族倾向性：日本人患松果体瘤者比 其他民族高十几倍；中国人鼻咽癌的发病率比印度人高 30 倍，比日 本人高 60 倍，而且这种高发病中并不随中国人移居他国而明显降低， 世界上 80％左右的鼻咽癌发生在我国，持广东方言的居民是鼻咽癌的 最高发人群，鼻咽癌因而又被称为“广东瘤（Canton tumor）”。可见 遗传因素是诱导肿瘤发生的重要原因。如果肿瘤仅仅是一种单基因 病，那么理解恶性肿瘤是如何始动的并设计治疗方案会更容易。但事 实并非如此简单，基本上当诱导细胞分裂的过程出现失控、细胞分裂 周期的调控缺陷和/或程序性细胞死亡（凋亡）的控制被破坏均会导致 肿瘤的发生。事实上，同许多其他疾病一样，肿瘤的发生也是遗传因 素和环境因素共同作用的结果，只是在同一肿瘤的发生中，遗传因素 或环境因素所起的作用不等而已。 自 20 世纪 70 年代以来，肿瘤的遗传研究得益于分子遗传学技术 的发展，取得了一系列重要的研究成果。癌基因、肿瘤抑制基因、肿 瘤转移基因、肿瘤转移抑制基因的发现促进了对细胞周期及细胞凋亡 机制的深入了解，使人们对肿瘤发生和发展的认识也日趋深入。 第一节 肿瘤发生的遗传现象
双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿 瘤的发生具有明显的遗传基础,它们有的呈单基因遗传;有的呈多基 因遗传;有的与染色体畸变有关,有的构成了遗传综合征的一部分。 Etiology cancer as late as the 1970s human cancers remained a black box. Theories were abundant: Cancer was hypothesized to result from defective immunity viruses, dysregulated differentiation mutations... In the absence of hard evidence to confirm or refute any of these theories it was difficult to be optimistic that cancer would soon be understood, or that there was much hope for patients afflicted with disease. This has changed dramatically as a result of revolution in cancer research that has occurred in the last decade. If this revolution were to be summarized in a single sentence, that sentence would be"Cancer is, in essence, a genetic disease. Although cancer is complex, and environmental and other nongenetic factors clearly p lay a role in many stages of the neoplastic process, the tremendous progress made in understanding tumorigenesis in large part is owing to the discovery of the genes, that when mutated, lead to cancer 单基因遗传的肿瘤 人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少,但在全部人类肿瘤中所占 的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经 母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母 细胞瘤是一种眼部的肿瘤,每20000个活婴中即有1个罹患此病,呈 常染色体显性(AD)遗传,发病年龄较早(常在4岁以内),多累及 双眼。此外,在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态,发病年 龄较晚,且多为单侧性,与遗传的关系不大(图16-1)。总之,单基
2 双生子调查、系谱分析、遗传流行病学和染色体分析都已证实肿 瘤的发生具有明显的遗传基础，它们有的呈单基因遗传；有的呈多基 因遗传；有的与染色体畸变有关，有的构成了遗传综合征的一部分。 Etiology of Cancer As late as the 1970s,human cancers remained a black box. Theories were abundant: Cancer was hypothesized to result from defective immunity, viruses, dysregulated differentiation, mutations……In the absence of hard evidence to confirm or refute any of these theories, it was difficult to be optimistic that cancer would soon be understood, or that there was much hope for patients afflicted with disease. This has changed dramatically as a result of revolution in cancer research that has occurred in the last decade. If this revolution were to be summarized in a single sentence, that sentence would be “Cancer is, in essence, a genetic disease.” Although cancer is complex, and environmental and other nongenetic factors clearly play a role in many stages of the neoplastic process, the tremendous progress made in understanding tumorigenesis in large part is owing to the discovery of the genes, that when mutated, lead to cancer. 一、单基因遗传的肿瘤 人类单基因遗传的肿瘤种类虽然不少，但在全部人类肿瘤中所占 的比例不大。其中较为多见的有视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经 母细胞瘤、皮肤鳞癌、嗜铬细胞瘤、多发性神经纤维瘤等。视网膜母 细胞瘤是一种眼部的肿瘤，每 20000 个活婴中即有 1 个罹患此病，呈 常染色体显性（AD）遗传，发病年龄较早（常在 4 岁以内），多累及 双眼。此外，在人群中还有一种视网膜母细胞瘤呈散发状态，发病年 龄较晚，且多为单侧性，与遗传的关系不大（图 16-1）。总之，单基
因遗传的肿瘤往往发病较早,但临床上并不多见。 图16-1视网膜母细胞瘤家系(A:AD遗传家系:B:散发性病例家系 多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤,这些肿瘤的发生 是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前 列腺癌、子宫颈癌等,患者一级亲属的患病率都显著髙于群体患病率。 例如,对肺癌的硏究提示,吸烟为本病的主要诱因,但也与遗传 因素有关。芳羟化酶( ary hydrocarbon hydroxy lase,AlHH; OMIM#l08340)的活性便与肺癌易感性相关联。AHH是一种氧化酶, 又是一种诱导酶,其诱导活性的高低受遗传控制。AHH的诱导活性在 人群中具有遗传多态性,人群中45%呈低诱导,46%呈中等诱导,9% 呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型,而高诱导表型达30%。已 知AHH可与体内其他氧化酶一起,使吸入体内的多环碳氢化合物活 化为致癌环氧化物。提示AHH活性高者易将香烟中的多环碳氢化合 物活化为致癌物,故易患肺癌。目前认为,AHH诱导的多态性是肺癌 易感性的重要遗传因素 、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因,也可能是肿瘤发生的表现 自1960年 Nowell Hungerford首次证明特征性的染色体改变(Ph 染色体)与肿瘤(慢性粒细胞性白血病)相关以来,这方面的硏究特 别引人注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征,还 对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体,而且在同一肿瘤内染 色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现1~2 个比较突出的细胞系,细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相 同。在某种肿瘤内,如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数
3 因遗传的肿瘤往往发病较早，但临床上并不多见。 图 16-1 视网膜母细胞瘤家系 （A：AD 遗传家系；B：散发性病例家系） 二、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生 是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前 列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。 例如，对肺癌的研究提示，吸烟为本病的主要诱因，但也与遗传 因 素 有 关 。 芳 羟 化 酶 （ arylhydrocarbon hydroxylase ， AHH ； OMIM#108340）的活性便与肺癌易感性相关联。AHH 是一种氧化酶， 又是一种诱导酶，其诱导活性的高低受遗传控制。AHH 的诱导活性在 人群中具有遗传多态性，人群中 45％呈低诱导，46％呈中等诱导，9％ 呈高诱导。肺癌患者几乎没有低诱导表型，而高诱导表型达 30％。已 知 AHH 可与体内其他氧化酶一起，使吸入体内的多环碳氢化合物活 化为致癌环氧化物。提示 AHH 活性高者易将香烟中的多环碳氢化合 物活化为致癌物，故易患肺癌。目前认为，AHH 诱导的多态性是肺癌 易感性的重要遗传因素。 三、染色体畸变可能是肿瘤发生的原因，也可能是肿瘤发生的表现 自 1960 年 Nowell Hungerford 首次证明特征性的染色体改变（Ph 染色体）与肿瘤（慢性粒细胞性白血病）相关以来，这方面的研究特 别引人注目。人们不仅认识到染色体异常是肿瘤细胞的一大特征，还 对肿瘤发生的染色体机制作了大量探索。 大多数恶性肿瘤细胞的染色体为非整倍体，而且在同一肿瘤内染 色体数目波动的幅度较大。恶性肿瘤发展到一定阶段往往出现 1～2 个比较突出的细胞系，细胞系内全部细胞的染色体数目和结构都相 同。在某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或细胞百分数占多数
此细胞系就称为该肿瘤的干系( stemline),干系的染色体数目称为众 数( model number);细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系 ( sideline)。 在正常组织中,干系就是以46为众数的细胞系,其众数的百分 比一般可达98%~100%。在恶性肿瘤中,众数可以是46(多为假二 倍体),也可为其他数目。但众数细胞百分比较低,一般约20%~30% 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休,如果一种异常的染色体 较多地出现在某种肿瘤的细胞内,就称为标志染色体( marker hromosome)。在一个干系内的标志染色体往往相同,说明肿瘤起源 于同一个祖细胞。标志染色体是恶性肿瘤的特点之一,可分为特异性 与非特异性标志染色体两种 特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比 较突出的例子是慢性粒细胞性白血病( chronic myelogenous leukemia, CML)中的费城染色体( Philadelphia chromosome),即Ph小体。Ph 小体是第22q-所形成的畸变染色体。22q断裂段易位于9号染色体长 臂末端,即t(9;22)(q34;q11)(图16-2)。CML患者中95%为 Ph阳性,且发现于CML早期患者的骨髓细胞中,故有早期诊断的价 值。据报道,化疗后Ph小体可消失,因此Ph小体的有无又可作为判 定治疗效果的一种指标 此外,还有一些肿瘤特异的染色体标志,例如,视网膜母细胞瘤 的i(6p)、del(13)(q14.1), Burkitt淋巴瘤的t(8;14)(q24;q32), 甲状腺瘤的inv(10)(qllq21),脑膜瘤的22q-或-2,视网膜母细胞 瘤的13q14,CML急性变呈现的+8和17q+,急性白血病的7或+9, Wilms瘤的1!p中间缺失(llpl3→pl14),结肠息肉的+8或+14,小细 胞肺癌3中间缺失(3p14→p23),肺腺癌与肺鳞癌中6q(6q23→qter), 黑色素瘤中的+7或+2,鼻咽癌的t(l;3)(q41;pl1)以及乳腺癌 中的涉及1q的易位等。 16-2Ph小体的形成
4 此细胞系就称为该肿瘤的干系（stemline），干系的染色体数目称为众 数（model number）；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系 （sideline）。 在正常组织中，干系就是以 46 为众数的细胞系，其众数的百分 比一般可达 98％～100％。在恶性肿瘤中，众数可以是 46（多为假二 倍体），也可为其他数目。但众数细胞百分比较低，一般约 20％～30％。 在肿瘤细胞内常见到结构异常的染色休，如果一种异常的染色体 较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为标志染色体（marker chromosome）。在一个干系内的标志染色体往往相同，说明肿瘤起源 于同一个祖细胞。标志染色体是恶性肿瘤的特点之一，可分为特异性 与非特异性标志染色体两种。 特异性标志染色体是经常出现于同一种肿瘤内的标志染色体。比 较突出的例子是慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia， CML）中的费城染色体（Philadelphia chromosome），即 Ph 小体。Ph 小体是第 22q-所形成的畸变染色体。22q 断裂段易位于 9 号染色体长 臂末端，即 t（9；22）（q34；q11）（图 16-2）。CML 患者中 95％为 Ph 阳性，且发现于 CML 早期患者的骨髓细胞中，故有早期诊断的价 值。据报道，化疗后 Ph 小体可消失，因此 Ph 小体的有无又可作为判 定治疗效果的一种指标。 此外，还有一些肿瘤特异的染色体标志，例如，视网膜母细胞瘤 的 i（6p）、del（13）（q14.1），Burkitt 淋巴瘤的 t（8;14）（q24；q32）， 甲状腺瘤的 inv（10）（q11q21），脑膜瘤的 22q-或-22，视网膜母细胞 瘤的 13q14-，CML 急性变呈现的+8 和 17q+，急性白血病的-7 或+9， Wilms 瘤的 11p 中间缺失（11p13→p14），结肠息肉的+8 或+14，小细 胞肺癌 3p 中间缺失（3p14→p23），肺腺癌与肺鳞癌中 6q（- 6q23→qter）， 黑色素瘤中的+7 或+22，鼻咽癌的 t（1；3）（q41；p11）以及乳腺癌 中的涉及 1q 的易位等。 图 16-2 Ph 小体的形成
有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有,即同一种肿瘤内可能有 不同的染色体异常;或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。另 一方面,由于显带技术的应用,人们注意到了标志染色体的形成机制, 还注意到了像P小体这种标志染色体在CML不同病期的变化现象, 使得人们联想到染色体的某些变化(如染色体重排断裂点、脆性部位 等)可能是肿瘤发生的原因。 四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性,称为肿瘤的 遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分 )共济失调性毛细血管扩张症 共济失调性毛细血管扩张症( ataxia telangiectas ia,AT)是一种罕 见的AR遗传病,发病率为140000~1/100000其主要的临床表现是 进行性小脑共济失调,肺部反复感染,以及眼和面部皮肤的毛细血管 扩张。其他特征包括对射线的杀伤作用异常敏感,染色体具不稳定性, 易患白血病或淋巴瘤、免疫缺陷等。患者对射线的杀伤作用异常敏感, 染色体具不稳定性,易患癌症,免疫缺陷等。以前人们一直认为该病 是多基因遗传病。但经过近40年的研究,AT的致病基因(ATM)终 于在1995年被克隆,同时也确定AT为单基因遗传病。 (二) Bloom综合征 Blom综合征( Bloom syndrome,BS)由 Bloom首先报道,患者 常见的临床表现包括身材矮小,慢性感染,免疫功能缺陷,日光敏感 性面部红斑和轻度颜面部畸形,且多在30岁前发生各种肿瘤和白血 病。染色体不稳定性或基因组不稳定性是BS患者细胞遗传学的显著 特征,主要表现在:①体外培养的BS细胞株的染色体易发生断裂并 易形成结构畸变;体内BS细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见细胞 内出现多个微核结构;②BS细胞的染色体易发生在染色体的同源序列 之间,从而出现频发的姐妹染色单体交换(SCEs)现象;③不但在编 码序列之间,而且在非编码序列之间也同样存在BS体细胞的断裂性
5 有些染色体异常不属于某种肿瘤所特有，即同一种肿瘤内可能有 不同的染色体异常；或同一类的染色体异常可出现于不同肿瘤中。另 一方面，由于显带技术的应用，人们注意到了标志染色体的形成机制， 还注意到了像 Ph 小体这种标志染色体在 CML 不同病期的变化现象， 使得人们联想到染色体的某些变化（如染色体重排断裂点、脆性部位 等）可能是肿瘤发生的原因。 四、某些遗传性缺陷或疾病具有易患肿瘤的倾向性 某些遗传性缺陷或疾病具有易患某些肿瘤的倾向性，称为肿瘤的 遗传易感性。肿瘤有时成为这些遗传性缺陷或疾病的一部分。 （一）共济失调性毛细血管扩张症 共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）是一种罕 见的 AR 遗传病，发病率为 1/40000～1/100000。其主要的临床表现是 进行性小脑共济失调，肺部反复感染，以及眼和面部皮肤的毛细血管 扩张。其他特征包括对射线的杀伤作用异常敏感，染色体具不稳定性， 易患白血病或淋巴瘤、免疫缺陷等。患者对射线的杀伤作用异常敏感， 染色体具不稳定性，易患癌症，免疫缺陷等。以前人们一直认为该病 是多基因遗传病。但经过近 40 年的研究，AT 的致病基因（ATM）终 于在 1995 年被克隆，同时也确定 AT 为单基因遗传病。 （二）Bloom 综合征 Bloom 综合征（Bloom syndrome，BS）由 Bloom 首先报道，患者 常见的临床表现包括身材矮小，慢性感染，免疫功能缺陷，日光敏感 性面部红斑和轻度颜面部畸形，且多在 30 岁前发生各种肿瘤和白血 病。染色体不稳定性或基因组不稳定性是 BS 患者细胞遗传学的显著 特征，主要表现在：①体外培养的 BS 细胞株的染色体易发生断裂并 易形成结构畸变；体内 BS 细胞如颊粘膜细胞在分裂间期常可见细胞 内出现多个微核结构；②BS 细胞的染色体易发生在染色体的同源序列 之间，从而出现频发的姐妹染色单体交换（SCEs）现象；③不但在编 码序列之间，而且在非编码序列之间也同样存在 BS 体细胞的断裂性