医学遗传学——05单基因遗传

第五章单基因疾病的遗传 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样,按一定 方式在上下代之间进行传递,其所携带的遗传信息经过表达可以形成 具有一定异常性状的遗传病。尽管人类的遗传性状或遗传病有多种多 样,遗传方式也不尽相同,但从基因水平来看,根据参与控制遗传病 的基因数量及其作用,可以概括地将人类遗传病分为两大类:单基因 遗传病( single- gene disorder, monogenic disorder)和多基因遗传病 ( polygenic disorder)。单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等 位基因控制,它们的传递方式遵循孟德尔遗传律;多基因遗传病指某 种疾病的发生受两对以上等位基因所控制,它们的基本遗传规律也遵 守孟德尔遗传律,但多基因遗传病除了决定于遗传因素(基因型)之 外,还受着环境等多种复杂因素的影响,故也称为多因子病 ( multifactorial disorder)或复杂疾病( complex disease)。在单基因遗 传病中,根据决定该疾病的基因所在染色体不同(常染色体或性染色 体),以及该基因性质的不同(显性或隐性),可将人类单基因遗传病 分为三种主要遗传方式:①常染色体遗传( autosomal inheritance),其 中又包括常染色体显性遗传( autosomal dominant inheritance,AD)和 常染色体隐性遗传( autosomal recessive inheritance,AR);②X伴性遗 传(X- linked inher itance),包括ⅹ伴性显性遗传(X- -linked dominant inheritance,XD)和ⅹ连锁隐性遗传( X-linded recessive inheritance, XR);③Y连锁遗传(Y- linked inhreitance)。线粒体基因组缺陷所引起 的疾病虽然多为单基因的,但由于它属于细胞核外遗传,所以将另章 介绍。 第一节系谱与系谱分析法 研究人类性状的遗传规律不能采用动植物遗传硏究所普遍采用的

1 第五章 单基因疾病的遗传 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样，按一定 方式在上下代之间进行传递，其所携带的遗传信息经过表达可以形成 具有一定异常性状的遗传病。尽管人类的遗传性状或遗传病有多种多 样，遗传方式也不尽相同，但从基因水平来看，根据参与控制遗传病 的基因数量及其作用，可以概括地将人类遗传病分为两大类：单基因 遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）和多基因遗传病 （polygenic disorder）。单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等 位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律；多基因遗传病指某 种疾病的发生受两对以上等位基因所控制，它们的基本遗传规律也遵 守孟德尔遗传律，但多基因遗传病除了决定于遗传因素（基因型）之 外，还受着环境等多种复杂因素的影响，故也称为多因子病 （multifactorial disorder）或复杂疾病（complex disease）。在单基因遗 传病中，根据决定该疾病的基因所在染色体不同（常染色体或性染色 体），以及该基因性质的不同（显性或隐性），可将人类单基因遗传病 分为三种主要遗传方式：①常染色体遗传（autosomal inheritance），其 中又包括常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）；②X 伴性遗 传（X-linked inheritance），包括 X 伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）和 X 连锁隐性遗传（X-linded recessive inheritance， XR）；③Y 连锁遗传（Y-linked inhreitance）。线粒体基因组缺陷所引起 的疾病虽然多为单基因的，但由于它属于细胞核外遗传，所以将另章 介绍。 第一节 系谱与系谱分析法 研究人类性状的遗传规律不能采用动植物遗传研究所普遍采用的

杂交试验方法,因而必须要有一些研究人类遗传方式的特殊方法。系 谱分析法( pedigree analysis)是其中最常见的方法。所谓系谱(或系 谱图)是从先证者入手,追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系 亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料,并 按一定格式将这些资料绘制而成的图解(常用的系谱绘制符号见图 5-1)。先证者( proband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发 现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包 括具有某种性状或患有某种疾病的个体,也应包括家族的正常成员。 根据调查资料再绘制成系谱图,可以对这个家系进行回顾性分析,以 便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的 作用及其可能的遗传方式,从而为其他具有相同遗传病的家系或患者 的诊治提供依据 图5-1常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时,仅依据一个家族的 系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式的特点。通常需要将多个具 有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析(统计学分析),才 能比较准确而可靠地作出判断。 第二节常染色体显性遗传病的遗传 人类的许多性状呈常染色体显性遗传,例如,在决定人耳形态的 三个主要性状中,长耳壳对短耳壳为显性,宽耳壳对狭耳壳为显性, 有耳垂对无耳垂为显性。也就是说,长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状 都受显性基因控制,短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所 控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传 、 Huntington舞蹈病

2 杂交试验方法，因而必须要有一些研究人类遗传方式的特殊方法。系 谱分析法（pedigree analysis）是其中最常见的方法。所谓系谱（或系 谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系 亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并 按一定格式将这些资料绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图 5-1）。先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发 现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包 括具有某种性状或患有某种疾病的个体，也应包括家族的正常成员。 根据调查资料再绘制成系谱图，可以对这个家系进行回顾性分析，以 便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的 作用及其可能的遗传方式，从而为其他具有相同遗传病的家系或患者 的诊治提供依据。 图 5-1 常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时，仅依据一个家族的 系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式的特点。通常需要将多个具 有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析（统计学分析），才 能比较准确而可靠地作出判断。 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 人类的许多性状呈常染色体显性遗传，例如，在决定人耳形态的 三个主要性状中，长耳壳对短耳壳为显性，宽耳壳对狭耳壳为显性， 有耳垂对无耳垂为显性。也就是说，长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状 都受显性基因控制，短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所 控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传。 一、Huntington 舞蹈病

Huntington舞蹈病( Huntington' s chorea;OMM#143100又称遗 传性舞蹈病( hereditary chorea),是一种典型的常染色体显性遗传病 (图5-2)。该病常于30~45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节 的变性,可引起广泛的脑萎缩,病变主要位于尾状核、豆状核(主要 是壳核)和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动(不能 控制的痉挛和书写动作)和智能障碍。患者舞蹈样运动的动作快,而 且累及全身肌肉,但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较 长间歇期,不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重,可出现语言不 清,甚至发音困难;精神症状常在不自主运动发生1~2年或数年后 出现;智能障碍为进行性加重的,最终出现痴呆。患者大都有阳性家 族史,且当父亲为患者时,其所生子女的发病年龄提前,临床症状加 重,即遗传早现( anticipation) 图52一个 Huntington舞蹈病系调 该病基因定位于4pl6.3,正常情况下,基因编码了一种称为 huntingtin的蛋白,虽然关于该蛋白的功能尚不完全清楚,但其编码区 5′端(CAG)n的动态突变是导致疾病的原因,且(CAG)n重复的 多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的(CAG)n重复次数 在9~34次, Huntington舞蹈病患者大于36次,最多超过120次。 Huntington disease Clinical features Progressive dementia, choreic movements; onset typically in 4 th decade Incidence Variable(4 to 8 per 100000) Higher in some populations of Western European ancestry and in local populations Genetics Autosomal dominant New mutation extremely rare(never documented) Similar expression in heterozygotes and homozygotes

3 Huntington 舞蹈病（Huntington’s chorea；OMIM#143100）又称遗 传性舞蹈病（hereditary chorea），是一种典型的常染色体显性遗传病 （图 5-2）。该病常于 30～45 岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节 的变性，可引起广泛的脑萎缩，病变主要位于尾状核、豆状核（主要 是壳核）和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动（不能 控制的痉挛和书写动作）和智能障碍。患者舞蹈样运动的动作快，而 且累及全身肌肉，但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较 长间歇期，不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不 清，甚至发音困难；精神症状常在不自主运动发生 1～2 年或数年后 出现；智能障碍为进行性加重的，最终出现痴呆。患者大都有阳性家 族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加 重，即遗传早现（anticipation）。 图 5-2 一个 Huntington 舞蹈病系谱 该病基因定位于 4p16.3，正常情况下，基因编码了一种称为 huntingtin 的蛋白，虽然关于该蛋白的功能尚不完全清楚，但其编码区 5′端（CAG）n 的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n 重复的 多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的（CAG）n 重复次数 在 9～34 次，Huntington 舞蹈病患者大于 36 次，最多超过 120 次。 Huntington Disease Clinical features Progressive dementia, choreic movements; onset typically in 4th decade Incidence Variable (4 to 8 per 100000) Higher in some populations of Western European ancestry and in local populations Genetics Autosomal dominant New mutation extremely rare (never documented) Similar expression in heterozygotes and homozygotes

Early-onset cases usually have paternal inheritance huntingtin gene location 4p163 Basic defect Dynamic mutation (expansion of CA) of huntingtin Pathophysiology Unknown Prenantal Possible diagnosis Treatment None available Significance a classic autosomal dom inant disorder associated with severe neurological and mental illness particularly distressing because the onset age is typically in the post-reproductive years. Also, the first Mendelian disorder mapped by linkage to DNA markers 其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。 表5-1一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMM染色体定位 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 14389019p132 遗传性出血性毛细血管扩 hereditary hemorrhagic 018730 9q341 telangiectasia 遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 1305001p362-p 急性间歇性卟淋症 porphyria, acute intermittent 1760001lq23.3 迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta.,type 16620017q21.31-q22 成年多囊肾病 polycystic kidney disease, adult 173900 16p13. 3-p13 12 α-珠蛋白生成障碍性贫血 alpha-thalassemias 14180016pter-p13.3 短指(趾)症A1型 brachydactyly, type Al l125002q35-q36 特发性肥大性主动脉瓣下 supravalvular aortic stenosis 1855007q11.2 狭窄 遗传性巨血小板病,肾炎和 Fechtner syndrome 15364022q112 耳聋

4 Early-onset cases usually have paternal inheritance huntingtin gene location 4p16.3 Basic defect Dynamic mutation（expansion of CAG）of huntingtin gene Pathophysiology Unknown Prenantal diagnosis Possible Treatment None available Significance A classic autosomal dominant disorder associated with severe neurological and mental illness, particularly distressing because the onset age is typically in the post-reproductive years. Also, the first Mendelian disorder mapped by linkage to DNA markers. 其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表 5-1。 表 5-1 一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 143890 19p13.2 遗传性出血性毛细血管扩 张 hereditary hemorrhagic telangiectasia 018730 9q34.1 遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 130500 1p36.2-p34 急性间歇性卟淋症 porphyria, acute intermittent 176000 11q23.3 迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta, type I 166200 17q21.31-q22 成年多囊肾病 polycystic kidney disease, adult 173900 16p13.3-p13.12 -珠蛋白生成障碍性贫血 alpha-thalassemias 141800 16pter-p13.3 短指（趾）症 A1 型 brachydactyly, type A1 112500 2q35-q36 特发性肥大性主动脉瓣下 狭窄 supravalvular aortic stenosis 185500 7q11.2 遗传性巨血小板病，肾炎和 耳聋 Fechtner syndrome 153640 22q11.2

Noonan综合征 Noonan syndrome 1 16395012q24.1 神经纤维瘤 neurofibromatosis, type I 16220017q11.2 结节性脑硬化 brous sclerosis 19110016p13.3,934 多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the1751005q21-q22 Peutz- Jeghers综合征 Peutz-Jeghers syndrome 17520019p13.3 Von willebrand病 Von willebrand disease 19340012p13.3 肌强直性营养不良 dystrophia myotonia l 16090019q13.2-q13.3 二、婚配类型与子代发病风险 如果用D代表决定某种显性性状的基因,用d代表其相应的隐性 等位基因,那么在完全显性( complete dominance)的情况下,杂合子 Dd与显性纯合子DD的表型完全相同,即在杂合子Dd中,显性基因 D的作用完全表现出来,而隐性基因d的作用被完全掩盖,从而使杂 合子表现出与显性纯合体完全相同的性状。 短指(趾)症( brachy dactyly Al;OMIM#12500)是一种常染色 体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨(或趾骨)短 小或缺失,致使手指(或足趾)变短;致病基因定位于2q35-q36。假 设决定短指的基因为显性基因A,正常指为隐性基因a,则短指症患 者基因型应为AA或Aa。显性基因A在杂合状态下是完全显性的,因 而在临床上,基因型为AA与Aa的患者在表型上完全不能区分。但实 际上绝大多数短指症的基因型为Aa,而不是AA。因为根据分离律, 基因型AA中的两个A,必然一个来自父方,一个来自母方。这样 只有当父母都是短指症患者时,才能可能生出AA型子女,而这种婚 配机会在实际生活中毕竟是很少的,并且显性致病基因在群体中的频 率(p)很低,约为1/100~1100,根据遗传平衡定律( Hardy- Weinberg 定律,详见第八章),显性纯合体短指症患者AA的频率(p2)则更低, 大约1/100001/100000而杂合子短指症患者Aa的频率(2pq)可

5 Noonan 综合征 Noonan syndrome 1 163950 12q24.1 神经纤维瘤 neurofibromatosis, type I 162200 17q11.2 结节性脑硬化 tuberous sclerosis 191100 16p13.3，9q34 多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colon 175100 5q21-q22 Peutz-Jeghers 综合征 Peutz-Jeghers syndrome 175200 19p13.3 Von Willebrand 病 Von Willebrand disease 193400 12p13.3 肌强直性营养不良 dystrophia myotonica 1 160900 19q13.2-q13.3 二、婚配类型与子代发病风险 如果用 D 代表决定某种显性性状的基因，用 d 代表其相应的隐性 等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合子 Dd 与显性纯合子 DD 的表型完全相同，即在杂合子 Dd 中，显性基因 D 的作用完全表现出来，而隐性基因 d 的作用被完全掩盖，从而使杂 合子表现出与显性纯合体完全相同的性状。 短指（趾）症（brachydactyly A1；OMIM#112500）是一种常染色 体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨（或趾骨）短 小或缺失，致使手指（或足趾）变短；致病基因定位于 2q35-q36。假 设决定短指的基因为显性基因 A，正常指为隐性基因 a，则短指症患 者基因型应为 AA 或 Aa。显性基因 A 在杂合状态下是完全显性的，因 而在临床上，基因型为 AA 与 Aa 的患者在表型上完全不能区分。但实 际上绝大多数短指症的基因型为 Aa，而不是 AA。因为根据分离律， 基因型 AA 中的两个 A，必然一个来自父方，一个来自母方。这样， 只有当父母都是短指症患者时，才能可能生出 AA 型子女，而这种婚 配机会在实际生活中毕竟是很少的，并且显性致病基因在群体中的频 率（p）很低，约为 1/100～1/1000，根据遗传平衡定律（Hardy-Weinberg 定律，详见第八章），显性纯合体短指症患者 AA 的频率（p 2）则更低， 大约 1/10000～1/1000000，而杂合子短指症患者 Aa 的频率（2pq）可