第十二章多基因遗传病 一些常见病或多发畸形,它们的发病率并不低,一般在0.1% 1%,有一定的遗传基础,有家族聚集现象,但患者同胞发病远低于 1/2或1/4,一般在1%~10%左右。发病还受到环境因素的影响。这 种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病,称为多基因遗传病 Complex genetic Disorders Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophenia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors separate from the genetic background, that increase the probability that the disease will develop in an individual patient. Although in principle the methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult 第一节精神分裂症 精神分裂症( schizophrenia,SZ,OMN#181500是一种较为常 见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1%,社会负担居 各类疾病的第四位(据WHO资料)。城乡之间发病率有差异,城市居 民发病率(7.11%)明显高于农村(4.26%)。经济收入高低不同有差 异,收入水平低的发生率(10.16%)高于经济收入水平的居民 (475%)。女性发生率高于男性(比例为16:1)
- 1 - 第十二章 多基因遗传病 一些常见病或多发畸形，它们的发病率并不低，一般在 0.1%～ 1%，有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于 1/2 或 1/4，一般在 1%～10%左右。发病还受到环境因素的影响。这 种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。 Complex Genetic Disorders Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors, separate from the genetic background, that increase the probability that the disease will develop in an individual patient. Although in principle the methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult. 第一节 精神分裂症 精神分裂症（schizophrenia，SZ，OMIN#181500）是一种较为常 见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为 1％，社会负担居 各类疾病的第四位（据 WHO 资料）。城乡之间发病率有差异，城市居 民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。经济收入高低不同有差 异，收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平的居民 （4.75％）。女性发生率高于男性（比例为 1.6︰1）
精神分裂症临床特征 精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年,具有特征性 的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱 离现实等多方面的障碍,一般无意识及智力障碍,病程多迁延。临床 特征表现在以下几方面。 (一)联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特 点表现在言谈或书写文章时出现词不达意,言语支离破碎,思维松驰 或思维活跃但不规律,这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特 征性的症状。 (二)情感淡漠、情感不协调 精神分裂症病人病情较轻时,仅表现对周围的任何人欠关心和体 贴。当病情重时,病人则表现为反应迟钝,对生活和学习兴趣减小。 病情再继续发展病人情感日益淡漠,甚至对失去亲人极大悲哀的事, 也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时, 病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒,有时或含笑谈自 已不幸的遭遇。 (三)意志活动减退或缺乏 病人活动减少,缺乏主动性,行为变得孤僻、被动、退缩等意志 减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生(长期不洗澡、不理 发)、终日无所事事。有时会出现意向倒错,如吃一些不能吃的东西 (如肥皂、污水),或自伤身体某部位等。 (四)幻觉、妄想和紧张症症候群 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具 备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使 病人不愉快内容,有命令性幻听、评论性幻听或思维呜响(听倒分析 自己思想或将自己思维广播与众)。有时病人沉醉在幻听中而自语、 自笑,有时出现幻味、幻触和幻嗅,甚至有的病人出现人格解体的幻 觉(如脑袋离体、自我分成2个或3个等)。妄想也见于其他精神疾
- 2 - 一、精神分裂症临床特征 精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性 的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱 离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。临床 特征表现在以下几方面。 （－）联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特 点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰 或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特 征性的症状。 （二）情感淡漠、情感不协调 精神分裂症病人病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体 贴。当病情重时，病人则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。 病情再继续发展病人情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事， 也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时， 病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒，有时或含笑谈自 已不幸的遭遇。 （三）意志活动减退或缺乏 病人活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志 减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理 发）、终日无所事事。有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西 （如肥皂、污水），或自伤身体某部位等。 （四）幻觉、妄想和紧张症症候群 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具 备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使 病人不愉快内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响（听倒分析 自己思想或将自己思维广播与众）。有时病人沉醉在幻听中而自语、 自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至有的病人出现人格解体的幻 觉（如脑袋离体、自我分成 2 个或 3 个等）。妄想也见于其他精神疾
病,不是精神分裂症特征性症状 (五)缺乏自知力 绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所 致,而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己,精神分裂症病人不承 认自己有病,也不愿意接受治疗,这是精神分裂症的特点。以上均为 精神分裂症自知力受损害所致 精神分裂症的症状,可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在 急性阶段,临床症状以幻觉、妄想等症状为主;在慢性阶段则以思维 贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向等症状为主。 精神分裂症通常为进行性发展,病程可反复波动。本病目前尚无 实验诊断方法,仅靠临床症状诊断,因此,出现许多漏诊或误诊。随 着医学遗传学研究的进展,发现精神分裂症发病与遗传因素有关,并 且随着分子遗传学研究结果显示,一些候选基因与精神分裂症发生有 关联性。为此,定位和克隆精神分裂症的致病基因或易感基因,将有 助于精神分裂症的分子病因学的研究,也为临床上精神分裂症的基因 诊断和基因治疗奠定分子基础。 精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病,其涉及 的遗传因素十分复杂,近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄 养子女研究显示,遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要 的作用,其遗传度约为70%~85%。但有一定的环境因素,如妊娠期 间病毒感染、出生时并发室息以及社会环境等。随着人类基因组计划 的完成及人类疾病组计划的进展,现已利用某些遗传标记定位和克隆 了许多与神经精神生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了 人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的热情。 精神分裂症的发生存在着遗传基础,这已是不可质疑的事实。细 胞遗传学家从20世纪60年代开始,对精神分裂患者进行了大量的染 色体研究工作。近半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类
- 3 - 病，不是精神分裂症特征性症状。 （五）缺乏自知力 绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所 致，而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己，精神分裂症病人不承 认自己有病，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为 精神分裂症自知力受损害所致。 精神分裂症的症状，可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在 急性阶段，临床症状以幻觉、妄想等症状为主；在慢性阶段则以思维 贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向等症状为主。 精神分裂症通常为进行性发展，病程可反复波动。本病目前尚无 实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，因此，出现许多漏诊或误诊。随 着医学遗传学研究的进展，发现精神分裂症发病与遗传因素有关，并 且随着分子遗传学研究结果显示，一些候选基因与精神分裂症发生有 关联性。为此，定位和克隆精神分裂症的致病基因或易感基因，将有 助于精神分裂症的分子病因学的研究，也为临床上精神分裂症的基因 诊断和基因治疗奠定分子基础。 二、精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病，其涉及 的遗传因素十分复杂，近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄 养子女研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要 的作用，其遗传度约为 70%～85%。但有一定的环境因素，如妊娠期 间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。随着人类基因组计划 的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆 了许多与神经精神生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了 人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的热情。 精神分裂症的发生存在着遗传基础，这已是不可质疑的事实。细 胞遗传学家从 20 世纪 60 年代开始，对精神分裂患者进行了大量的染 色体研究工作。近半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类
型包括:①脆性染色体畸变,已发现的脆性位点有8q24和19p13:② 相互易位t(1;7)(p22;q22);③部分三体:异常片段在5qll-q13、 5p141以及8号三体;④倒位异常:9p11~9q13、4p152~q21;⑤缺 失异常22q111、5q21~q23.1;⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出 现在个别精神分裂症患者,因而并非是该病的特异性变异。目前,尚 未得到染色体畸变与精神分裂相关的证据,但染色体畸变部位的发 现,将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位 近年来,应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术,发现精 神分裂症与补体多态性、HLA多态性、多巴胺受体( Dopamine d-s receptor,DRD1~DRD)基因多态性、5-羟色胺受体2A (5 hydroxytryptamine type2 a-receptor,HIR2A)基因多态性、儿 茶酚-O-甲基转移酶( catechol-o- methyl transferase,COMT)、细胞色 素P4s( cytochrome p4s0,CYP)、载脂蛋白E( Apolipoprotein,ApoE)、 钙离子激活的钾离子通道( calcium-activated potassium channels)家族 成员之一的KCNN3动态突变等存在关联性。 )DRD3基因 多巴胺是一种十分重要的神经递质,对调节人体的精神神经活动 具有重要作用。近30多年来,多巴胺过量在神经传递中一直被为认 是导致精神分裂症的主要原因。因此多巴胺受体基因亦被认为是精神 分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均 为多巴胺D2受体( dopamine d2 receptor,DRD2)的阻断剂,DRD 受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2基因 位于11q221~223,大多数资料显示DRD2基因与精神分裂症的易感 性无关,而在日本则发现精神分裂患者的DRD2基因第141位C碱基 缺失频率显著降低,而在英国白人中DRD2基因的141位C缺失显著 增高;②DRD3基因位于3q13.3,在第一外显子的第9个密码子存在 由Ser/G替代形成BalⅡ限制性片段长度多态性位点。该基因主要在 端脑、伏隔核、α allegra氏岛以及其它边缘系统(如嗅体、海马和乳 头体)进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3的 Ser/ Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症发生有相关性。因此
- 4 - 型包括：①脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有 8q24 和 19p13；② 相互易位 t（1；7）（p22；q22）；③部分三体：异常片段在 5q11～q13、 5p14.1 以及 8 号三体；④倒位异常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺 失异常 22q11.1、5q21～q23.1；⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出 现在个别精神分裂症患者，因而并非是该病的特异性变异。目前，尚 未得到染色体畸变与精神分裂相关的证据，但染色体畸变部位的发 现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。 近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精 神分裂症与补体多态性、HLA 多态性、多巴胺受体（Dopamine D1~5 receptor ， DRD1 ～ DRD5 ） 基 因 多 态 性 、 5- 羟色胺受体 2A （5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A）基因多态性、儿 茶酚-O-甲基转移酶（catechol-o-methyl transferase，COMT）、细胞色 素 P450（cytochrome p450，CYP）、载脂蛋白 E（ApolipoproteinE，ApoE）、 钙离子激活的钾离子通道（calcium-activated potassium channels）家族 成员之一的 KCNN3 动态突变等存在关联性。 （一）DRD3基因 多巴胺是一种十分重要的神经递质，对调节人体的精神神经活动 具有重要作用。近 30 多年来，多巴胺过量在神经传递中一直被为认 是导致精神分裂症的主要原因。因此多巴胺受体基因亦被认为是精神 分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均 为多巴胺 D2 受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2 受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2 基因 位于 11q22.1～22.3，大多数资料显示 DRD2基因与精神分裂症的易感 性无关，而在日本则发现精神分裂患者的 DRD2基因第 141 位 C 碱基 缺失频率显著降低，而在英国白人中 DRD2基因的 141 位 C 缺失显著 增高；②DRD3基因位于 3q13.3，在第一外显子的第 9 个密码子存在 由 Ser/Gly 替代形成 BalⅡ限制性片段长度多态性位点。该基因主要在 端脑、伏隔核、Callegia 氏岛以及其它边缘系统（如嗅体、海马和乳 头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明 DRD3的 Ser/Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症发生有相关性。因此
该基因成为精神分裂症重要的候选基因;③DRD4基因位于1lpl55, 与DRD2和DRD3都有明显的同源性,并且发现DRD4的第521位C T存在多态性及第3外显48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症 的微弱关联;④目前为止,尚无证据证明DRD1和DRD这两个基因 与精神分裂症成相关性。 (二)5HTR2A基因 神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调 节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家 族。其中5-HIR2A基因定位13q14,其基因产物是由471个氨基酸组 成的G蛋白偶联受体,特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ 层、梨状皮质和嗅前体。研究发现5-HR2A基因的第102位T→C的 限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的 些抗精神分裂症新药,均是特异性地作用于5-HIR2A而产生药效的, 这些研究提示,5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关 (三)HLA HLA是人类基因组中多态性最丰富的基因群,HLA直接决定着 免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象,从而人 们推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、 A2、A9、Bs、CW4、DRg等与精神分裂症呈正相关,HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关 (四)KCNN3 19%6年 Kohle等从人脑和小鼠脑中分离出编码一种较小的钙激活 钾离子通道蛋白的cDNA家族,并将该家族的三个成员命名为 KCNN1、KCNN2、KCNN3o时隔2年 Chandy等鉴定了人类的KCNN3 的cDNA,其基因编码731个氨基酸多肽链,在基因内靠近5′端的 区域含有两个CAG三核苷酸重复序列,第二个CAG重复序列最常见 多态性,而且研究结果发现,精神分裂症患者中较大CAG重复等位 片段频率显著高于正常人,KCNN3基因较大的CAG重复片段与精神 分裂症之间存在中等强度的相关。但也有资料不支持这个结论。如 Hani等发现爱尔兰人群精神分裂症与KCNN3的CAG大片段等位基因
- 5 - 该基因成为精神分裂症重要的候选基因；③DRD4基因位于 11p15.5， 与 DRD2和 DRD3都有明显的同源性，并且发现 DRD4的第 521 位 C →T存在多态性及第3外显48bp 重要片段的多态性显示与精神分裂症 的微弱关联；④目前为止，尚无证据证明 DRD1和 DRD5这两个基因 与精神分裂症成相关性。 （二）5-HTR2A 基因 神经递质中另一种重要成分是 5-羟色胺。它是通过受体介导来调 节人的神经活动。在人体中 5-HTR 由多种类型蛋白质组成一个蛋白家 族。其中 5-HTR2A 基因定位 13q14，其基因产物是由 471 个氨基酸组 成的 G 蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ 层、梨状皮质和嗅前体。研究发现 5-HTR2A 基因的第 102 位 T→C 的 限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一 些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于 5-HTR2A 而产生药效的， 这些研究提示，5-HTR2A 基因可能与精神分裂症的病理变化有关。 （三）HLA HLA 是人类基因组中多态性最丰富的基因群，HLA 直接决定着 免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而人 们推测HLA 可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、 A2、A9、B5、CW4、DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。 （四）KCNN3 1996年Kohle等从人脑和小鼠脑中分离出编码一种较小的钙激活 钾离子通道蛋白的 cDNA 家族，并将该家族的三个成员命名为 KCNN1、KCNN2、KCNN3。时隔 2 年 Chandy 等鉴定了人类的 KCNN3 的 cDNA，其基因编码 731 个氨基酸多肽链，在基因内靠近 5′端的 区域含有两个 CAG 三核苷酸重复序列，第二个 CAG 重复序列最常见 多态性，而且研究结果发现，精神分裂症患者中较大 CAG 重复等位 片段频率显著高于正常人，KCNN3基因较大的 CAG 重复片段与精神 分裂症之间存在中等强度的相关。但也有资料不支持这个结论。如 Hani等发现爱尔兰人群精神分裂症与KCNN3的CAG大片段等位基因