讲授内容本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图2一21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改造，得到的药物见标2一15。4.苯二氮卓类在镇静催眠药中已介绍。5.其它类舒必利Sulpiride是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地拮抗D2、D3、D4受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又无和少有锥体外系反应，副作用小。二。抗焦虑药和抗抑郁药焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西洋、奥沙西泮、劳拉西泮、阿普唑伦和氯沙唑伦等。抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、单胺氧化酶抑制剂及5一羟色胺再摄取抑制剂，见表2一18～2一21。目前临床上应用效果最好的是选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)等类别.虽然从效果上看,它们不比三环类好多少，但是其选择性较高，副作用较小抗抑郁药物是随着社会的进步，很有前途的药物之一.人们称抑郁为精神感冒”盐酸丁螺环酮BuspironeHydrochlorideO·HCI本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与5一羟色胺（5一HT）神经传导亢进有关，Buspirone对5一HTiA受体的部分激动作用，降低5一HT神经传导而发挥作用。盐酸丙米嗪ImipramineHydrochloride·HCICH,CH2CH2N(CH3’2Imipramine开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和碱性侧链。盐酸阿米替林AmitriptylineHydrochloride第11页共89页
第 11 页 共 89 页 讲授内容 本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性 低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，见图 2－21，并由此主要围绕碱性咱还进行结构改 造，得到的药物见标 2－15。 4．苯二氮卓类 在镇静催眠药中已介绍。 5．其它类 舒必利 Sulpiride 是在普鲁卡因胺结构改造中发现的苯甲酰胺类抗精神病药。本品选择性地 拮抗 D2、D3、D4 受体，具有抗精神病作用和止吐作用。与典型的抗精神病药相比，既无镇静作用，又 无和少有锥体外系反应，副作用小。 二．抗焦虑药和抗抑郁药 焦虑症是以发作性和持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。尽管有多种类型的药物 用于治疗焦虑症，但苯二氮卓类药物仍是首选药。由于有效性高，在超剂量时仍然安全，以及与其他药 物不易发生相互作用等有点，被认为是优良的抗焦虑药。如氯氮卓、地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、阿 普唑伦和氯沙唑伦等。 抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾患，与正常的情绪低落的区别在于其程度和性质 上超过了正常变异的界限，常有强烈的自杀意向。临床上应用的抗抑郁药可分为去甲肾上腺素重摄取抑 制剂（三环类抗抑郁药）、单胺氧化酶抑制剂及 5－羟色胺再摄取抑制剂，见表 2－18～2－21。目前临 床上应用效果最好的是选择性 5-HT 再摄取抑制剂(SSRI)等类别.虽然从效果上看,它们不比三环类好多 少,但是其选择性较高,副作用较小.抗抑郁药物是随着社会的进步,很有前途的药物之一.人们称抑郁为”精 神感冒”. 盐酸丁螺环酮 Buspirone Hydrochloride N N N N N O O .HCl 本品为一氮杂螺环癸烷二酮类化合物，其化学结构和药理作用既不同于苯二氮卓，也不同于吩噻嗪 类及其类似物。研究表明焦虑及有关的精神紊乱与 5－羟色胺（5－HT）神经传导亢进有关，Buspirone 对 5－HT1A 受体的部分激动作用，降低 5－HT 神经传导而发挥作用。 盐酸丙米嗪 Imipramine Hydrochloride N CH2CH2CH2N(CH3 )2 . HCl Imipramine 开始是作为抗组织胺药进行合成研究的，在临床观察中发现有抗抑郁作用，而成为最早 用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗意欲药物的研究，本品具有二苯丙氮杂卓的母环和 碱性侧链。 盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride
讲授内容· HCICHCH,CH2N(CH3)2Amitriptyline是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂葱类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。本品在肝脏首过效应，脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。去甲替林作为Amitriptyline从代谢研究过程发现的新药，也作为临床用药，治疗抑郁症。授课章节第五节镇痛药Analgesics授课对象授课时数药学本科1学时授课时间授课地点第三学年下学期教学楼多媒体教室教学熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及目的用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解与要镇痛药的构效关系和发展。求教学重点：重点掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。与难难点：骨骼肌收缩的结构基础。点1.如何用化学方法区别吗啡和可待因？2.如何检查吗啡中有无阿朴吗啡存在？3.合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具思考有类似吗啡的作用？题或4.根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及作业5.可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？6.如何检查可待因中混入的微量吗啡？7.吗啡的合成代用品具有医疗价值的主要有几类?这些合成代用品的化学结构类型。8.镇痛药根据来源不同可分为哪几类？讲授内容第12页共89页
第 12 页 共 89 页 讲授内容 CHCH2CH2N(CH3 )2 . HCl Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等 排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连而发现的。 本品在肝脏首过效应，脱甲基生成主要的活性代谢产物去甲替林。去甲替林作为 Amitriptyline 从代 谢研究过程发现的新药，也作为临床用药，治疗抑郁症。 授课章节 第五节 镇痛药 Analgesics 授课对象 药学本科 授课时数 1 学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学 目的 与要 求 熟悉镇痛药的结构类型和作用机制。掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及 用途。熟悉哌替啶的结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛的结构和用途。了解 镇痛药的构效关系和发展。 教学 重点 与难 点 重点： 掌握吗啡的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。 难点： 骨骼肌收缩的结构基础。 思考 题或 作业 1.如何用化学方法区别吗啡和可待因？ 2.如何检查吗啡中有无阿朴吗啡存在? 3.合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具 有类似吗啡的作用？ 4.根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及 5.可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？ 6.如何检查可待因中混入的微量吗啡? 7.吗啡的合成代用品具有医疗价值的主要有几类?这些合成代用品的化学结构类型。 8.镇痛药根据来源不同可分为哪几类? 讲授内容
讲授内容本节讨论的镇痛药主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受体的阿片样镇痛药，由于存在麻醉作用及成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics）。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系，可分为：阿片受体激动剂：阿片受体部分激动剂（混合型激动一拮抗剂）；阿片受体拮抗剂。吗啡Morphine1716N-CH3/O/9147bSHO30OH分析Morphine及其类似物的化学结构，具有一下3个特征：①分子中具有1个平坦的芳香结构。②1个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。③含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据Morphine类药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行3点结合的受体图象，如图2一31所示。设想受体包括3个部分：①1个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。②1个阴离子部位能和药物的正电中心结合。③1个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与Morphine结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine高万倍；也无法解释激动剂与拮抗剂的作用。为了克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对Morphine的结构修饰主要集中在3位酚羟基，6位醇羟基，7，8位间的双键和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。Morphine结构中的17位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转变位拮抗剂，如Naloxone为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine则为阿片受体部分激动剂。盐酸纳洛酮NaloxoneHydrochloride-CH2CH=CH2OH-HCIHOC纳洛酮为阿片受体纯的拮抗剂，与吗啡类镇痛药的分子结构不同处为17为氮原子上的甲基由烯丙基取代。Snyder等人认为：在镇痛受体中除了在前面讨论过的几个结合部位外，还存在另外2个辅助的疏水连接区域，其中1个区域为激动剂结合位置，另1个则是拮抗剂结合位置。药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。见图2一33和图2一34，第13页共89页
第 13 页 共 89 页 讲授内容 本节讨论的镇痛药主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受体的阿片样镇痛药，由于存在麻醉作用及 成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics）。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管 制药物。 镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系，可分为：阿片受体激动剂；阿片受体部分激动剂（混合 型激动－拮抗剂）；阿片受体拮抗剂。 吗啡 Morphine O N HO OH CH3 1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 13 14 15 16 17 分析 Morphine 及其类似物的化学结构，具有一下 3 个特征：①分子中具有 1 个平坦的芳香结构。 ②1 个碱性中心，并能在生理 pH 条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。③含 有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据 Morphine 类 药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行 3 点结合的受体图象，如图 2－31 所示。设想 受体包括 3 个部分：①1 个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。②1 个阴离子部位能和 药物的正电中心结合。③1 个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多 事实不能解释。如埃托啡与 Morphine 结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比 Morphine 高万倍；也 无法解释激动剂与拮抗剂的作用。 为了克服 Morphine 易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对 Morphine 的结构修饰主要集中在 3 位酚羟基，6 位醇羟基，7，8 位间的双键和 17 位叔胺基。除了 17 位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高， 成瘾性也增强，反之亦然。 Morphine 结构中的 17 位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转 变位拮抗剂，如 Naloxone 为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine 则为阿片受体部分激动剂。 盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride O N HO O OH CH2CH=CH2 . HCl 纳洛酮为阿片受体纯的拮抗剂，与吗啡类镇痛药的分子结构不同处为 17 为氮原子上的甲基由烯丙 基取代。 Snyder 等人认为：在镇痛受体中除了在前面讨论过的几个结合部位外，还存在另外 2 个辅助的疏 水连接区域，其中 1 个区域为激动剂结合位置，另 1 个则是拮抗剂结合位置。药物作为激动剂还是拮抗 剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。见图 2－33 和图 2－34
讲授内容35。盐酸哌替啶PethidineHydrochlorideCH3·HCICO0C2Hs本品是在研究可卡因类似物解痉作用时偶然发现的，分析结构可找出它与Morphine结构有相似之处，相当于MorphineA、E环类似物。替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用，口腹效果比Morphine好，结构简单，便于合成。Pethidine的发现推动了合成镇痛药的发展。对Pethidine的结构改造主要围绕氮原子上的基团改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。喷他佐辛PentazocineN—CH,CH=C(CH32CHCH3HO本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。第14页共89页
第 14 页 共 89 页 讲授内容 35。 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride N COOC2H5 CH3 . HCl 本品是在研究可卡因类似物解痉作用时偶然发现的，分析结构可找出它与 Morphine 结构有相似之 处，相当于 Morphine A、E 环类似物。哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用，口腹效果比 Morphine 好，结构简单，便于合成。Pethidine 的发现推动了合成镇痛药的发展。对 Pethidine 的结构改造主要围 绕氮原子上的基团改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。 喷他佐辛 Pentazocine N HO CH3 CH3 CH2CH=C(CH3 )2 本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药
第三章外周神经系统用药授课章节第一节拟胆碱药CholinergicDrugs授课对象授课时数药学本科1.5学时授课时间授课地点第三学年下学期教学楼多媒体教室教学掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。目的熟悉毒草碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用途。与要了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。求重点：教学掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制重点剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用与难途。点难点：1.轴突运输及其功能。2.髓鞘的形成思考题或合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？作业讲授内容体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。但事实上，迄今成功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶2个环节之一。笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂2种类型。第15页共89页
第 15 页 共 89 页 第三章 外周神经系统用药 授课章节 第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs 授课对象 药学本科 授课时数 1.5 学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学 目的 与要 求 掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的 作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用途。 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。 教学 重点 与难 点 重点: 掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制 剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用 途。 难点： 1. 轴突运输及其功能。 2. 髓鞘的形成 思考 题或 作业 合成 M 胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？ 讲授内容 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。乙酰胆碱在突触前神 经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分 子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆 碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。但 事实上，迄今成功应用于临床的胆碱能神经系统用药，包括拟胆碱药和抗胆碱药都是作用于胆碱受体和 乙酰胆碱酯酶 2 个环节之一。笼统地讲，拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物，按其作用环 节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和阿乙酰胆碱酯酶抑制剂 2 种类型