故无镇静催眠作用。药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当5为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被氧化代谢，因而作用时间长。而当5位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。2.苯并二氮杂卓类以地西洋（Diazepam）为例：本品具有酰按及烯胺的结构，迁酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水解开环发生在1，2位或4，5位，两过程平行进行。4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环水解，当pH提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5为间开环，当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此4，5位间开环不影响药效。在7位有吸电子基或1，2位骚合其他杂环时，水解反应几乎都是在4，5位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和结构改造工作中，通常在7位用强吸电子基取代，而1，2位骚合其他杂环，如硝西洋、三唑仑等。地西洋的重要反应CH3CH3NHH或OH+H2NCH2COOHC1C1地西洋在体内的代谢途径为N-1去甲基，C-3的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排除体外。其他经改进或者代谢产物的苯二氮杂卓类：奥西洋白色结晶性粉末，溶于乙7-氯-1，3-二氢-3-羟基醇、氯仿，几乎不溶于水.OH（去甲羟安-5-苯基-2开14-苯并二定，去甲地用于治疗焦虑、紧张、失眠、氮-2-酮西洋的氧化头晕及部分神经官能症产物)第6页共89页
第 6 页 共 89 页 故无镇静催眠作用。 药物作用时间的长短与药物在体内的代谢稳定性有关，容易代谢则药物作用时间短，反之则长。5 位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径。当 5 为取代基为饱和直链烃或芳烃时，由于不易被 氧化代谢，因而作用时间长。而当 5 位取代基为支链烃或不饱和烃时，氧化代谢迅速，主要以代谢产 物形式排除体外，所以镇静催眠作用时间短。 2．苯并二氮杂卓类 以地西泮（Diazepam）为例： N N Cl CH3 O 本品具有酰按及烯胺的结构，迂酸或碱液，受热易水解生成 2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。水 解开环发生在 1，2 位或 4，5 位，两过程平行进行。4，5 位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下， 4，5 位间开环水解，当 pH 提高到中性时重新环合。口服本品后，在胃酸的作用下，4，5 为间开环， 当开环的化合物进入碱性的肠道，又闭合成原药，因此 4，5 位间开环不影响药效。在 7 位有吸电子基 或 1，2 位骈合其他杂环时，水解反应几乎都是在 4，5 位间进行，所以作用强。在药物的构效关系和 结构改造工作中，通常在 7 位用强吸电子基取代，而 1，2 位骈合其他杂环，如硝西泮、三唑仑等。 地西泮的重要反应 地西泮在体内的代谢途径为 N-1 去甲基，C-3 的羟基化，形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排 除体外。其他经改进或者代谢产物的苯二氮杂卓类： 奥西泮 (去甲羟安 定,去甲地 西泮的氧化 产物) 7-氯-1，3-二氢-3-羟基 -5-苯基-2H-1，4-苯并二 氮 -2-酮 白色结晶性粉末，溶于乙 醇、氯仿，几乎不溶于水. 用于治疗焦虑、紧张、失眠、 头晕及部分神经官能症
艾司唑仑8-氯-6-苯基-4H[1，2，白色结晶性粉末，易溶于氯4]-三氮唑并[4，3-a][1，仿或醋酐，溶于甲醇。镇静（舒乐安41苯并二氮杂催眠、抗焦虑药、抗癫痫。定)1-甲基-6-苯基-8-氯白色粉末，难溶于水，易溶-4开[1，2，4]-三氮唑并于甲醇、乙醇。适用于焦虑阿普唑仑[4，3-a][1，4]苯并二氮不安、恐惧、顽固性失眠、杂癫痫等讲授内容早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分：Y-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。JHCIProgabide由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定。2。典型药物结构、化学名、性质及应用授课章节第二节抗癫痫药Antiepileptics授课对象授课时数1学时药学本科授课时间授课地点第三学年上学期教学楼多媒体教室教学熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。桌熟悉苯妥英钠的结构、化学名及目的第7页共89页
第 7 页 共 89 页 艾司唑仑 （舒乐安 定） 8-氯-6-苯基-4H-[1，2， 4]-三氮唑并[4，3-a][1， 4]苯并二氮杂 白色结晶性粉末，易溶于氯 仿或醋酐，溶于甲醇。镇静 催眠、抗焦虑药、抗癫痫。 阿普唑仑 1-甲基-6-苯基-8-氯 -4H-[1，2，4]-三氮唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮 杂 白色粉末，难溶于水，易溶 于甲醇、乙醇。适用于焦虑 不安、恐惧、顽固性失眠、 癫痫等 讲授内容 早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡 马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。 普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分；γ-氨基 丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺 及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。 N NH2 OH F Cl O Progabide 由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成取代 二苯甲基酮。溶液 pH 值为 6-7 时最稳定。 2．典型药物结构、化学名、性质及应用 授课章节 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 授课对象 药学本科 授课时数 1 学时 授课时间 第三学年上学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学 目的 熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠的结构、化学名及
用途。了解卡马西平、普罗加比的结构和用途。与要求教学重点：苯妥英钠的结构、化学名及用途。重点与难点1苯妥英钠及其水溶液为什么都应密闭保存或新鲜配制？思考2如何由二苯酮合成苯妥英钠？题或3如何以苯甲醛为原料合成苯妥英钠?写出反应过程。4二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程如何？作业5用硝酸银试液能区别苯巴比妥钠和苯妥英钠吗？讲授内容早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠和普罗加比等。普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分：-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成氨基丁酸而发挥作用。CIProgabide由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6-7时最稳定。2典型药物结构、化学名、性质及应用药品名结构化学名性质及应用0白色粉末，微有吸湿性，可溶于水和乙醇。苯妥英钠5，5-二苯基-2，治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无CHs4-咪唑烷二酮钠-ONa效，也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引N盐（大伦丁钠）CgHsH起的心律不齐。第8页共89页
第 8 页 共 89 页 与要 求 用途。了解卡马西平、普罗加比的结构和用途。 教学 重点 与难 点 重点: 苯妥英钠的结构、化学名及用途。 思考 题或 作业 1 苯妥英钠及其水溶液为什么都应密闭保存或新鲜配制? 2 如何由二苯酮合成苯妥英钠? 3 如何以苯甲醛为原料合成苯妥英钠?写出反应过程。 4 二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程如何? 5 用硝酸银试液能区别苯巴比妥钠和苯妥英钠吗? 讲授内容 早期的抗癫痫药因副作用较大在临床上现乙少用。目前临床上应用的抗癫痫药主要有苯妥英钠、卡马西平、 丙戊酸钠和普罗加比等。 普罗加比（Progabide）为拟氨基丁酸药。其结构由两部分组成：二苯亚甲基为载体部分；γ-氨基丁酰胺 部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢 成氨基丁酸而发挥作用。 N NH2 OH F Cl O Progabide 由于分子结构中含有亚氨基基团，其水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成取代二苯甲 基酮。溶液 pH 值为 6-7 时最稳定。 2．典型药物结构、化学名、性质及应用 药品名 结构 化学名 性质及应用 苯妥英钠 （大伦丁钠） 5，5-二苯基-2， 4-咪唑烷二酮钠 盐 白色粉末，微有吸湿性，可溶于水和乙醇。 治疗癫痫大发作的首选药，对小发作无 效，也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引 起的心律不齐
讲授内容白色的结晶性粉末，几乎不溶于水，在乙卡马西平5二苯并[b，f]醇、丙酮中溶解，易溶于氯仿。用作抗癫氮杂-5-甲酰胺痫药，对大发作和综合性局灶性发作有（酰胺咪嗪）CONH2效，还具有抗外周神经痛作用。白色结晶性粉末，易溶于水、甲醇，对酸、碱、热、光较稳定，具有极强的吸湿性。CH,CH,CH2丙戊酸钠（地巴CHCOONa2-丙基戊酸钠是广谱高效抗癫痫药，用于治疗儿童的失京）CH.CH.CH神性发作和大发作，对各型小发作效果更好、毒性较低。授课章节第三节抗精神失常药第四节抗抑郁药授课对象授课时数药学本科2学时授课时间授课地点第三学年下学期教学楼多媒体教室教学目的熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化与要性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。求教学重点：重点掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。与难难点：骨发生点讲授内容根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药4类。一、抗精神病药这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑一边缘系统及中脑一皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。抗精神病药按其化学结构可分为5类：1.吩噻嗪类以盐酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride）为例。第9页共89页
第 9 页 共 89 页 讲授内容 卡马西平 （酰胺咪嗪） 5H-二苯并[b，f] 氮杂 -5-甲酰胺 白色的结晶性粉末，几乎不溶于水，在乙 醇、丙酮中溶解，易溶于氯仿。用作抗癫 痫药，对大发作和综合性局灶性发作有 效，还具有抗外周神经痛作用。 丙戊酸钠（地巴 京） 2-丙基戊酸钠 白色结晶性粉末，易溶于水、甲醇，对酸、 碱、热、光较稳定，具有极强的吸湿性。 是广谱高效抗癫痫药，用于治疗儿童的失 神性发作和大发作，对各型小发作效果更 好、毒性较低。 授课章节 第三节 抗精神失常药 第四节 抗抑郁药 授课对象 药学本科 授课时数 2 学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学 目的 与要 求 熟悉抗精神病药的结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化 性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平的结构、化学名及用途。了解抗精神病药的发展。 教学 重点 与难 点 重点： 掌握氯丙嗪、氟哌啶醇的结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。 难点：骨发生 讲授内容 根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗狂躁症药和抗焦虑药 4 类。 一．抗精神病药 这类药物又称强安定药或神经阻滞药。抗精神病药物是多巴胺（AD）受体阻断剂。目前一般认为精神 分裂症可能与患者脑内 DA 过多有关。本类药物能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的 DA 受体， 减低 DA 功能，从而发挥其抗精神病作用。 抗精神病药按其化学结构可分为 5 类： 1. 吩噻嗪类 以盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）为例
讲授内容HCICH,CH,CH,N(CH3'2盼噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为2个苯环联结1个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。3个环不在同一平面，2个苯环沿N一S轴折叠形成平面弯曲角α（page35）。根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。Chlorpromazine和多巴胺的X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在Chlorpromazine的构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向（见page37图2一15）。Chlorpromazine的苯环2位的氯原子引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小，疗效好的新药，对Chlorpromazine进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下：22位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强，如三氟甲基取代活性增强3～5倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取代。②5位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。③10位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。④10位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替三甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强，如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的6～10倍。2.噻吨类以氯普噻吨Chlorprothixene为例CIH-CCH2CH2N(CH3)2结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂葱类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。3.丁酰苯类氟哌啶醇HaloperidoOHCOCH,CH,CH2FC第10页共89页
第 10 页 共 89 页 讲授内容 N S Cl CH2CH2CH2N(CH3 )2 HCl . 吩噻嗪类药物是一类重要的抗精神病药，其母环吩噻嗪的基本结构为 2 个苯环联结 1 个含硫和氮原子的 主环的三环结构化合物。3 个环不在同一平面，2 个苯环沿 N－S 軸折叠形成平面弯曲角 α（page35）。 根据其侧链基团不同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。 Chlorpromazine 和多巴胺的 X-线衍射结构测定表明，两者的构象能部分重叠，在 Chlorpromazine 的 构象中，侧链倾斜于有氯取代的苯环方向（见 page37 图 2－15）。Chlorpromazine 的苯环 2 位的氯原子 引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征， 失去氯原子则无抗精神病作用。Chlorpromazine 为强抗精神病药，但其毒副作用大，为寻找毒副作用小， 疗效好的新药，对 Chlorpromazine 进行了大量的构效关系研究工作，其改造规律如下： N S Cl R 1 2 3 4 6 5 7 8 9 10 ① 2 位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸电子基取代也有效，取代基的吸电子作用越强，活性越强， 如三氟甲基取代活性增强 3～5 倍。用弱吸电子基取代活性降低，而毒副作用也降低，如乙酰基取代。 ② 5 位硫原子可由甲撑、乙撑、乙烯撑取代，仍具有抗精神病活性。 ③ 10 位氮原子可用甲叉取代仍保持药效。 ④ 10 位上的侧链可以改变，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的类型，由于改善了油水分配系数活性增强， 如奋乃静的抗精神病作用为氯丙嗪的 6～10 倍。 2．噻吨类 以氯普噻吨 Chlorprothixene 为例 S Cl CCH2CH2N(CH3 ) H 2 结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中， 将吩噻嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发现的另一种结构类型的抗精神病药物。氯普 噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反式两种异构体顺式的抗精神病作用为反式的 8 倍，这可能是顺式 异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。 3．丁酰苯类 氟哌啶醇 Haloperidol F COCH2CH2CH2 N OH Cl