控制离子通道是开放或关闭。 在静止状态下,离子通道是关闭的,受体的结合位点未被占 据。开启离子通道的信号来自化学信使,化学信使与受体结合,就 像先前所描述的那样引起受体形状的改变。这种形状的改变是类似 多米诺骨牌效应的开端,此种效应会传遍整个离子通道。组成离子 通道的蛋白通常处于可将离子通道隐藏起来的位置上,一旦信使与 受体结合,蛋白质会改变它们彼此间的相对位置,导致通道的开 放。然后,离子便可以经通道流入。当化学信使与受体解离时,受 体和离子通道恢复原来的形状,阻断离子的流动。因此过程是由化 学信使(配体)引发的,其作用是打开隐藏离子通道的“大 这种受体被称作配体门控离子通道受体。由于受体是离子通道的整 体部分,受体与信使结合其所产生的作用几乎是当离子通过通道时 就被细胞立即感觉到了,因此当快速的信息交流非常重要时,使用 这种形式的信号传导模式(例如:一种神经信号与另一种神经信号 交流)。 G蛋白偶联第二种类型的受体是G蛋白偶联受体(图B2.5),这是由于 受体 受体经称为G蛋白的信号蛋白向细胞传递信号。G蛋白偶联受体 为连有裸露受体外面可与化学信使结合的结合位点的横贯细胞膜受 体,在受体内也存在一个结合位点,它只特异性与G蛋白结合。 当受体处于休眠状态时,此结合位点是关闭的 键合部位 细胞外空间 G-蛋自 细胞膜 细胞 蛋白键合部位(闭合) 图B25G蛋白偶联受体 G蛋白由三种亚基组成(a、B和γ),可以自由地通过细胞 膜。它也有一个结合位点,可以与被称为鸟苷二磷酸(GDP)的核 苷结合(图B2.6)。在此种状态下,G蛋白是无活性的
B2受体 9卩o。0o 鸟苷二磷酸(GDP) 鸟苷三磷酸GIP) 图B2.6GP和GTP 这种类型的受体向细胞传递信息的方法包括四个阶段(图 B27)。①化学信使与受体结合,引起受体改变其形状。这种形状 的改变释放出G蛋白的结合位点。②G蛋白与这个结合位点结合, 在受体和G蛋白之间产生相互作用,导致G蛋白本身发生形状的 变化。③G蛋白形状的变化改变了对GDP的结合位点,致使鸟苷 三磷酸(GTP)比GDP更有利于和G蛋白结合。因此,GDP与 G蛋白解离,GTP取代它的位置。④G蛋白与GTP间的相互键合 作用引起G蛋白再次改变其形状。改变后的结构不稳定,使a亚 单元(同GTP一起)与P亚单元和y亚单元分离。a-亚单元和 二聚体、y-二聚体与受体分离。接着受体可以和另一个G-蛋白键 合,只要化学信使与受体结合,此过程就重复进行。这意味着一种 化学信使可引发若干种G蛋白断裂 GDP d- GDP 关闭 打开 Ce-GTP …GTP GDP 图B2.7G蛋白激活 G蛋白a-亚基作为一种信号单元,它可以在细胞膜内游动直
B药物軋点 到与膜键合的酶接触,此酶被称为腺苷酸环化酶(图B.8)。这种 酶有一个结合位点,可识别a-亚基并与之结合。由此引起的诱导 结合引起酶构型的改变并使其活性位点被显露出来。由此酶催化的 反应是腺苷三磷酸(ATP)转化成环AMP(环腺苷单磷酸)(图 B29)。只要α亚基键合在酶上反应就会持续发生,这意味着一种 a亚基能够导致若干个环AMP分子的合成—另一种放大过程 环AMP是由细胞质产生的,是一种第二信使的代表。它引发细胞 内信号级联的开端,致使信号进一步被放大,导致细胞内若干种不 同的酶被激活或失活。 GTP 活性部位(闭合) 活性部位(打开) 图B28腺苷酸环化酶激活 HO-P-O-P- 腺苷酸环化 图B2.9ATP转换为环AMP 上面的例子解释了α-亚基激活腺苷酸环化酶处的剌激因子G 蛋白(G)的作用。然而还存在被称为G蛋白的一种不同的蛋白 它的α-亚基可抑制腺苷酸环化酶。G和G蛋白被不同类型的受体 激活,反过来受体又被不同的化学递质激活。因此,腺苷酸环化酶 受到双重控制。酶的活性是增加还是降低将依赖于刺激因子或抑制 因子G蛋白是哪个占优势,反过来这取决于是哪种受体被更强烈 地激活。 存在另一种可激活不同的膜键合酶的G蛋白,这种膜键合酶 即为磷脂酶C(PLC)。此种酶催化的反应为水解自身细胞膜的
B2受体 种成分,即磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2),产生两种信使即肌醇三 磷酸酯(IP3)和甘油二酯(DG),它们继续产生各自的信号级联 (图B2.10)。 H C-CH-CH O=P-0 H. C-CH-CH PO 2 图B2.10磷脂酰肌醇二磷酸酯的水解 酪氬酸激酶酪氨酸激酶联系受体可以被认为是一种受体和酶的混合体(图 联系受体B2.1)。受体蛋白横跨细胞膜,它有一个细胞外的区域和一个细 胞内的区域。细胞外的区域作为受体,有一个结合位点等待接收其 化学信使。细胞内的区域作为一种酪氨酸激酶,有一个活性位点, 当受体处于休眠状态时,此活性位点是关闭的。 细胞外空间 受体 细胞膜 细胞 部位(关闭) 图B2.11酪氨酸激酶联系受体 这种酶催化的反应是蛋白底物上的酪氨酸残基的磷酸化(图 B2.12)。为了能使此反应进行,需要腺苷三磷酸(ATP)提供磷 酸单元。ATP自身脱去磷酸生成腺苷二磷酸(ADP)(图B2.13)
B药物靶点 氨酸激酶ne ADP 图B.12蛋白酪氨酸残基磷酸化 8 O-P-0 酪氨酸激酶 腺苷三磷酸(ATP 腺苷二磷酸(ADP) 图B2.13ATP去磷酸化反应 激活酪氨酸激酶偶联受体的化学信使包括激素(例如胰岛素)、 生长因子和细胞因子。为了阐明当酪氨酸激酶联系受体被激活后产 生的效应,我们来看一个特殊的例子—表皮生长因子受体 (EGFR),之所以这样命名是因为化学信使为激素—表皮生长因 子(EGF)(图B2.14)。表皮生长因子为一种蛋白,它的作用为二 价配体。这意味着一个分子能够与两个单独的受体结合,导致受体 发生二聚化。在二聚物中,两种受体均改变形状,使每个受体上的 激酶活性位点显露出来。每一半的二聚物的激酶能够催化蛋白底物 中的酪氨酸残基磷酸化。因为最容易接近的蛋白是二聚物的另一 半,因此每一种酶催化各自部分的酪氨酸残基磷酸化 FGFR二聚物的磷酸化引发了一个相当复杂的级联效应,此 效应为各种蛋白和酶与磷酸化作用的区域结合的开端。在这些蛋白 中,其中有一些是单一蛋白,它们被激活到达细胞的其他部位,引 起进一步反应。其余的酶被激活并催化细胞内进一步反应。其全部 过程太复杂,不可能在本教材中详细叙述。总的来说,最终的作用 是称为转录蛋白的蛋白质被激活,它与DNA相互作用并引起基因 表达,这引发了细胞蛋白质的合成,导致细胞生长和细胞分裂。已 经观察到若干种癌症与诸如EGF受体等激酶受体不规则的激活有 关。因此,设计能够切断这种受体的酪氨酸激酶活性的化合物对癌