小分子化学库 1.筛选 第1步,作基于NMR的小分子库筛 选(见左上图),右上图显示出N标记 20受体与一个含有双芳香基的配基作用的 2 D HSQC谱图; 第2步,如两个配基(在左中图中 分别以五边形和椭圆形表示)可与受体 结合,测定出此三元复合物的结构(见 右中图); 第3步,根据结构信息的提示,合 成出连接的化合物(见左下图),于是 得到一作用于受体的新药(与受体的作 用模型见右下图) 图6-11 SAR by NMR法产生配基的例子(p125) 图7-5流感病毒唾液酸酶与两种抑制剂相互作用的预测图与实测图(p142 a唾液酸酶受点中的重要氨基酸片段与4-氨基- neusac2en的预测相互作用; 受点中氨基酸片段与4一胍基一Neu5Ac2en的预测相互作用 抑制剂4一氨基-Neu5Ac2en与流感病毒A/ Tokyo/3/67唾液酸酶的作用位点图; d.抑制剂4-胍基-Neu5Ac2en与流感病毒A/ Tokyo/3/67唾液酸酶的作用位点图
图7-36抑制剂H-261与疫病 霉胃蛋白酶的结合(p166 酶分子表面的颜色表示出分 图7-5547个5-HT3受体拮抗剂的 电势,深红色代表受点的高 CoMFA等势图(立体视图,p177) 荷,这是酸性蛋白酶的特 上面一对为空间场图,绿色代表较大位阻取 代基增加生物活性,黄色代 位阻取代基降 面一对为静电势场图,红色代表 生物活性。图中只列田三组化合物中生物活性最 强的化合物各一个,即第1组的If(橙色)、第 二组的Ⅲa(白色)和第3组的e(蓝色) 图7-85CD13的P585-A653结构域图7-86CD13的P585-A653结构域与S蛋白 的三维结构模型(p202) D757-R761模体结合的电子表面图(p202) 在CD13与 的结合区域 右边线型结构为D757-R761的结合 A653) 构象; FlexilDock模拟显示D757-R761与 绿色表示 基的起始端 P585-A653表面的裂隙完全契合 5)和末端 以球一棍模 型表示
SARS状病毒3CL白酶分子什把以获 图7-87模建的3CL蛋白酶结构与 MP蛋白酶晶体结构的重叠图(p202) 结构域I 结构域I 梁 图7-883CL蛋白酶的缎带模型(p202) SARS冠状病毒3CL蛋白酶的底物结 部位位于结构域I和结构域Ⅱ之间的深裂 隙中,活性部位处于该裂隙中央,催 残基His41(H41)和Cys145(C145)以 棍模型表示 结构域Ⅲ 活性部位 B 图7-89两种蛋白酶的底物结合口袋的表面特征(p202) A. TGEV M蛋白酶;B.SARS3CL蛋白酶;C.蛋白酶抑制剂 表面颜色代表静电性质。两种蛋白酶的结合口袋分别与 子C对接
图7-91SARS冠状病毒3CL蛋白酶的三维同源模型(a-碳图,p203) YIrol 11 图7-92HCK和AG7088分别与两种蛋白酶复合的重叠图(立体视图,p203) TGEV M蛋白酶的底物结合区域(绿色),抑制剂HCK(红 复合物模型与HRV23C蛋白酶(蓝色),抗鼻病毒药物AG7088 做 色)复合物模型重叠
计算机辅助药物设计导论 An Introduction to Computer-Aided Drug Design 复旦大学药学院叶德泳编著 FUDAN B040403247488C复旦图书馆 复旦大学图书馆 章 化学工业出版社 教材出版中心 ·北京