国 外药学专著译丛 有机药物化学 [原著第二版] [美]R.B.西尔弗曼编 Richard B. Silverman 郭宗儒 主译 FUDANB0804037511221 The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action ISecond Edition] 复旦大学图书馆 藏书之章 化学工业出版社 生物·医药出版分社 北京
序 药物与广大人民群众的生命健康息息相关,药学科学的发展和医药产业的进步对防病治 病、保障人民健康具有举足轻重的作用。伴随着生命科学和信患技术的飞速发展,世界药学科 技取得了一系列重大突破,与此同时,我国的药学科技和生产水平也有了长足进步。但我们也 应看到,与世界发达国家相比,我国在药学科技、生产、管理等谐多领城还有较大差距,因 此,及时、准确、全面地了解国际药学科技的最新成果和管理经验,对加快我国新药研发水平 的提高和医药产业的进步都有十分重要的现实意义 国外药学专著译丛》正是基于上述原因由化学工业出版社倡议组织出版的。该丛书立足 国内霄求,瞄准国外药学科技前沿和医药生产中的先进技术,所选择的内容大多是科研、生产 中迫切需要解决和提高的关键问题,针对性和指导性强。因此该丛书具有重要的参考价值 为保证引进图书的水平和翻译质量,化学工业出版社聘请了近30位国内药学各专业领域 的专家、教授成立了“国外药学专著引进顾问委员会”,旨在推荐、评阅引进图书,推荐译者 或亲自组织翻译工作。专家、教投们丰富的学识和严谨的作风对保证该译丛的质量起到了重要 的作用 药学科学的发展日新月异,本译丛也将追踪药学科学的发展不断推出新的分册。相信这套 译丛将对提升我国的药学科技和医药生产水平起着促进作用。 2005年10月
译者言 药物化学学科的形成、历史的发展及新药的创制与有机化学有密切相关。这可以追溯到 20世纪30年代,药物的化学合成自不待言,药物化学中的许多原理也是从有机化学发展而 来,迄今仍保留着有机化学的印记。近30年来生命科学和信息科学介入于新药创制,在策略 技术和方法上与传统药物化学的融合,虽然在一定程度上改变着新药研究的模式,但有机化学 仍是药物化学重要的基石 有机小分子化合物在治疗药物中占主导地位,药物的分子设计、化学合成、构效关系分析 以及药物与生物靶标的相互作用的研究等,都涉及了大量的有机化学和物理有机化学的原理与 方法。缺少有机化学原理和方法的支撑,药物化学和新药研发难以发展,国内外大型制药企业 聘用了众多有机化学专家就是一个佐证。 原著作者正是从有机化学的视角,讨论药物分子设计、药物研发和药物作用,因而对于具 有有机化学背景的读者理解药物的生物学和药理学作用,有很好的参考价值。虽然从有机化学 的立场讲授药物化学,但作者在相关章节中加入了许多生物学和药理学内容,化学与生物学的 结合,对初涉药物化学领域的读者不无裨益 我国的新药研究已进入创新的时代,许多化学家参加到新药研发的行列中,他们迫切希望 补充药物化学知识。虽然笔者拙著《药物化学总论》和《药物分子设计》讨论了药物化学原理 和方法,但本书从有机化学出发,讲述药物设计和药物作用,特点是鲜明的,因而会有更大的 读者群,书名翻译为《有机药物化学》亦鉴于此 参加翻译的肖志艳博士、刘站柱博土、俞晓明博士和徐柏玲博士都是多年从事药物化学与 合成的青年学者,具有较好的语言能力。 在译校过程中,虽力求忠于原意、通顺信达,但限于水平与学识,谬误之处是难免的, 希读者批评指正 郭宗儒 2007年9月30日
第二版丽言 本书第一版问世迄今12年来,药物化学出现了许多新的技术并已被普遍应用,但本书的 基本宗旨未变,即从有机化学的视角阐述药物设计和药物作用的原理,而不讨论特定的药物类 别。除多种新技术、新方法和更新了实例与参考文献外,本版增添了一些新的内容—特别增 加了先导化合物的发现与修饰的内容(第2章),讨论了包括高通量筛选在内的新的筛选技术 以及优势结构和类药性理念等。在撰写第一版时,组合化学刚刚开始出现,现已成为药物化学 的一个独立分支,然到了21世纪其重要性开始娄缩。在20世纪末,流行于几乎所有制药公司 的组合化学研究组开始解散,逐渐又回到了传统的药物化学上。但不管怎么说,组合化学杂志 的出现成为该领域中新技术的传播渠道,这一版加入了组合化学与平行合成等重要方法。本版 增加了 sar by Nmr和 SAR by Ms内容,并对肽模拟物作了详尽的讨论。本版还叙述了结 构改造增加口服生物利用度的原理以及对药代动力学的影响,包括新药研发中计算gP的软 件、“类药五原则”和相关的理念。分子模拟和3 D-QSAR的基本原理的阐述也作了扩展。第3 章介绍了翻转激动作用和翻转拮抗作用,消旋转换和受体激活的双态模型。在第5章讨论了外 排泵,COX-2酶抑制剂和具有双重作用的药物;以抗艾滋病药物利托那韦的发现历程为范例, 阐述了酶的可逆性抑制剂药物的研发理念。第6章新加或改写了有关DNA结构与功能、拓扑 异构酶、作用于DNA的药物如代谢活化药物的内容。本版的第7章强调了HPIC/MS/MS在 药物代谢中的应用、脂肪酸和胆固醇的轭合作用以及前药的概念。第8章增添了酶前药治疗 (ADEP、GDET和 VDEPT)内容和奥美拉唑的研发历程。本版的改动部分还包括对药物 的通用名和商品名,附有化学结构的通用名,每章还有习题和答案。 本书的第一版主要是为有志于研究药物设计和药物作用的高年级木科生和一年级研究生而 撰写的。过去的10年中,人们发现有很多人特别是合成化学工作者进入了制药公司,希望以 其技艺用于新药创制,但他们对药物化学却知之甚少。本书第一版是为学生和从业者介绍了这 领域。但是,从业者对如何加快新药研发过程有非常浓厚的兴趣,因而第二版中所述的有关 药物的研发和如何起作用等基本原理,虽然对于学生的学习是够用了,但我在基本原理方面加 入了更多的内容,为制药企业的从业者介绍的方法和应用远远超出基本原理的范围。例如在第 2章中写到,“Ajay等提出类药性可能是某些分子的固有性质1],该性质可用来确定选择哪些 分子进行筛选”,其基本原理是某些分子骨架出现在许多药物结构中,应优先选择进行活性筛 选。但是在后面的叙述中特地写了一段:“在计算中他们使用了一维或二维描述符,能够正确 地预测出 Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC)数据库中的90%化合物21。另一种区 分类药性和非类药的计算方法是用评分函数3],可将 Available Chemicals Directory(ACD 库的83%化合物作正确的区分[,对 World Drug Index(wDI)药物的正确区分率为 77%61还有其他的方法用于确定分子的类药性[6]。我认为学生读者群无需记住叙述的这些 内容,但是应当了解其基本原理和方法。然而对于那些要进入制药公司的读者群,可能想知道 这些内容,就需要阅读所列的文献(授课老师可指定重要的有关必读文献)。 有关药物设计和药物作用周边的概念,本书只给出综述性参考文献,以便读者深入地学 习。如果教师认为学生在课堂上需要了解某些特定的概念,而本书未加讨论,则可进一步指定 阅读文献 为了使参考文献页码的错误降低到最小程度,一些参考文献不止一次地列在不同的章节
中,此外,虽然一篇文献可能涉及多个概念,但也只引用一次。读者若希望了解书中讨论的原 始文章,可参阅最接近的文献,或在其前面,或紧接其后。由于我的专长只限于酶和酶抑制剂 的领域,在此要向阅读了全书或部分章节并提出修改意见的多位专家致以谢意,他们是 Shuet- Hing Lee Chiu, Young-Tae Chang, William A. Denny, Perry A.Frey,Richard Friary Kent S. Gates, Laurence H. Hurley, Haitao Ji, Theodore R. Johnson, Yvonne C. Ma tin, Ashim K. Mitra, Shahriar Mobashery, Sidney D. Nelson, Daniel H. Rich, Philippa Solomon, Richard Wolfenden和 Jian yu(按姓氏字母为序)。对他们的付出的劳动谨表深切 的感谢 Richard B. Silverman 于 Evanston,伊利诺宜 2003年5月 [1] Ajay: Walters, W. P. Murcko, M, A. J. Med. Chem. 1998, 41,3314 [2] This is an electronic database of Volume 6 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Pergamon Press)available from MDL Information systems, Inc., San Leandro, CA 94577 [3] Sadowski, J t Kubinyi, H, J. Med. Chem, 1998, 41,3325 [4] The AcD is available from MDL Information systems, Inc. San Leandro, CA, and contains specialty and bulk comercially available chemicals. 5] The WDI is from Derwent Information 6] i Stahl, M. T rug Discovery Today. 1998, 3, 160.(b) Walters w. p: Ajay: Murcko, M. A. Curr. Opin. Chem. BioL. 1999, 3, 384.(c) Teague, S. J: Davis, A. M.iLee- son,p.d.IOprea,T.Angew.ChemInt.Ed.Engl.1999,38,3743.(d)oprea,T.I.J.comput.-Aided Mol. Des. 2000, I4, 251. (e)Gillet, V. Ii Willett, P. Li Bradshaw, J. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998 38,165.(f)Wagener,M. i vanGeerestein, V, J. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000, 40,280. (g)Ghose, A K: Viswanadhan, V. N, Wendoloski, J. I. J. Comb. Chem. 1999,I, 55. (h) Xu, J.i Stevenson,J.J.Chem Inf. Comut. Sci. 2000, 40, 1177. (i)Muegge, I,: Heald, S. L: Brittelli, D. J. Med. Chem. 2001, 44, 1841 (j)Anzali, S.t Barrick G i Cezanne, BI Krug, M.: Filimonov, D, Poroiki V. J, Med, Chem. 2001, 44 2432. (k)Brstle, M.: Beck, B, Schindler, T i King, W i Mitchell, T: Clark,T. Med. Chem, 2002, 45